Qualificação de Desempenho ou Validação de Processo para embalagem?

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Qualificação de Desempenho ou Validação de Processo para linhas de embalagem?

Este é um questionamento recorrente que recebo dos colegas da área de validação e, por este motivo, resolvi transformar em artigo para ajudar os demais profissionais da área que possuem a mesma dúvida.

Vou começar respondendo de uma forma um tanto quanto polêmica, mas que reflete hoje a IN 138/22: para processos de embalagem de sólidos (comprimidos, cápsulas, drágeas, comprimidos revestidos) é mais aplicável a qualificação de desempenho e não a validação de processo. Por 2 motivos:

1. Flexibilização da produção

A validação de processo para as etapas de embalagem primária e secundária amarra a produção. Ao realizar a validação, o processo só pode ser blistado e embalado exatamente na linha na qual ele foi validado. Sendo assim, para embalagem em outras linhas, nova validação é requerida (cada linha com o acompanhamento e amostragem de 3 lotes consecutivos). E por isso, é mais pertinente somente executar a qualificação cobrindo todos os ranges de PCPs (parâmetros críticos do processo) dos processos que passaram pelos equipamentos do que executar uma validação.

Além disso, para a QD precisa ser elaborada uma matriz de piores casos para determinar quais os piores produtos serão desafiados na qualificação, colocando, no mínimo, 3 lotes de cada pior caso para ser desafiado.

Os resultados, quando aplicáveis, devem ser passíveis de análise estatística. Sendo assim, ao utilizar esta estratégia para a qualificação de desempenho (QD) robusta de linhas de embalagem, é possível não realizar a validação de processo. A partir deste momento entramos na Fase 3 da Qualificação.

2. Impossibilidade de execução da Fase 3 para validação de processo

Não é possível executar a Fase 3 da embalagem de sólidos. Entretanto, as únicas situações viáveis para a fase 3 de embalagem seriam no envase de líquidos e semissólidos, nas quais é possível seguir com a validação de processo fases 2 e 3, pois temos ACQs – Atributos Críticos da Qualidade (volume, peso, teor, pH, etc). Para blistagem e embalagem secundária de sólidos essa análise não é viável, pois não temos dados em termos de ACQs para tratar estatisticamente. Desta forma, os ACQs são apenas avaliados nas etapas anteriores à blistagem (ex: compressão).

Para reforçar este ponto, a IN 138/22 trata como qualificação a etapa de embalagem, apesar do título dizer validação:

“Validação de embalagem

Art. 89. Os equipamentos de embalagem primária e secundária para produtos acabados e a granel devem ser qualificados considerando que a variação nos parâmetros de processo do equipamento, especialmente durante a embalagem primária, pode ter um impacto significativo na integridade e no funcionamento correto da embalagem como, por exemplo, blister, envelopes e componentes estéreis.
Art. 90. A qualificação do equipamento utilizado para a embalagem primária deve ser realizada nas faixas de operação mínima e máxima definidas para os parâmetros críticos do processo, tais como a temperatura, velocidade da máquina, pressão de vedação e quaisquer outros fatores.”

Além disso, no Guia de Perguntas e Resposta da CP 653/19 consta:

image.png

Qualificação de Desempenho (Embalagem)

Todavia, ao tratarmos a linha de embalagem com a estratégia de qualificação de equipamentos, novos questionamentos podem surgir, como é o caso da escolha do(s) pior(es) caso(s):

Sobre a definição de pior caso para Qualificação de Desempenho, quais seriam os critérios para seleção? Tamanho de lote, por exemplo? 

Depende do equipamento produtivo. De qualquer forma, sempre desafiamos os extremos (maiores e menores; mais complexos e mais fáceis; etc). Mas pensando em blistagem, poderia ser:

  • Maior e menor tamanho de lote;
  • Maior e menor velocidade requerida;
  • Formato dos comprimidos;
  • Tamanho das cápsulas e comprimidos (maiores e menores);
  • Faixa de temperatura de selagem requerida;
  • Tipos de materiais de embalagem requeridos x dificuldade de processo;
  • Semiacabados mais difíceis de visualizar no sistema de visão/inspeção;
  • Formatos de ferramentais;
  • Entre outros.

Porém, há vários fatores a serem analisados para a determinação dos piores casos da qualificação de equipamentos. Para tanto, a equipe de validação deve traçar um racional lógico e científico para a escolha coerente dos piores casos a serem desafiados.

Lembrando que, o ideal é acompanhar e amostrar, com plano de amostragem estatístico, no mínimo, 3 lotes consecutivos de cada pior caso.

Ao final, quando aplicável, os dados devem ser estatisticamente tratados.

Qualificação de desempenho e análise estatística

Vou fazer alguns comentários sobre este assunto, pois é algo bem polêmico e pouco aplicado na indústria: análise estatística para qualificação de desempenho.

Para equipamentos de embalagem de sólidos, talvez não seja possível a aplicação de ferramentas estatísticas na qualificação de desempenho. No entanto, para outros equipamentos, principalmente aqueles destinados às etapas de manipulação ou mesmo envase, a análise estatística dos resultados é obrigatória.

Afinal, como comprovar o desempenho se não foi avaliada a performance do processo (Pp e Ppk)?

Portanto, só podemos atestar a performance de um equipamento se comprovarmos este fato estatisticamente, ou seja, se tivermos um resultado de Pp e Ppk acima de 1,33 para cada atributo crítico desafiado (processo sob controle estatístico, ou seja, com previsibilidade controlada).

Lembrando que a análise da capabilidade (Cp e Cpk) também é importante, mas fiz apenas uma ressalva sobre o índice de performance x qualificação de desempenho.

Sobre o uso de lotes pilotos na qualificação de desempenho de embalagem

A QD normalmente é feita com os piores casos comerciais ou, pelo menos, com lotes em escala comercial. Não acredito que lotes pilotos se apliquem aqui.

Aliás, nem a validação Fase 2 pode usar mais lotes pilotos. Para novos produtos é necessário comprovar que a inserção dele não impacta na qualificação vigente, principalmente em termos de  range desafiado.

Caso a QD seja impactada, este estudo deve ser novamente realizado, considerando os novos parâmetros críticos do processo (PCP). 

Fase 3 da Qualificação

Com relação ao Ciclo de Vida do equipamento, é importante destacar quais os dados devem ser avaliados na Fase 3 de Qualificação.

Nesse sentido, o que posso dizer é que depende do equipamento, mas alguns itens são comuns e vou colocar logo abaixo. 

Mas é importante dizer que as fases 3 da validação de processo e qualificação são coisas distintas.

Sendo assim, para a qualificação emitimos um relatório anual contendo minimamente os seguintes dados:

  • Manutenções preventivas realizadas;
  • Manutenções corretivas efetuadas;
  • Calibrações, se aplicável;
  • Qualificações realizadas;
  • Validação de Sistemas Computadorizados;
  • Qualificação das utilidades relacionadas;
  • Revisão de POP de operação;
  • Validações de processos e limpeza realizadas;
  • Desvios, principalmente aqueles nos quais as causas raízes foram “MÁQUINA”;
  • Controle de Mudanças relacionados;
  • Resultados da fase 3 do processo, quando aplicável, focando o CEP e o CEMP.

Sobre a manutenção corretiva, vale destacar que as quebras devem ser tratadas como desvios da qualidade com investigação, ação, etc. Entretanto, dependendo da causa raiz e da criticidade do desvio, o status da qualificação será perdido, obrigando a reiniciar a qualificação (QI, QO e QP – Fase 2 SAT). Fica a dica.

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Referências bibliográficas utilizadas

AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA. ANVISA. Perguntas e Respostas. Diretrizes sobre Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos. Consulta Pública nº 653, de 24 de maio de 2019.

EUROPEAN MEDICINE AGENCY  –– EMA. GMP – Good Manufacturing Practice.

ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE QUALITY RISK MANAGEMENT Q9.

INSTRUÇÃO NORMATIVA ANVISA Nº 138/2022 – Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares às atividades de qualificação e validação.

PICs – HARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME. GMP Guideline for GMP in Pharmaceuticals.

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA. RDC nº 658/2022 – ANVISA. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.

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