O que mudou na Validação de Processo?

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O estudo de validação de processo há muito tempo não tinha novidades. Vivíamos em uma mesmice entediante até a publicação da RDC nº 301/2019 e IN nº 47/19 para harmonização com o PIC/s. Depois da norma tudo mudou, e, na minha opinião sincera, para muito melhor.

Para aqueles profissionais que amam a validação assim como eu, desafios são fundamentais e nos fazem sair da zona de conforto. Somente o aprendizado constante nos faz evoluir como profissionais.

E aqui vai um desabafo: para aqueles que preferem copiar ao invés de aprender e desenvolverem seus próprios trabalhos, agora ficou ainda mais difícil para vocês!!!

E como a ideia deste post não é divagar sobre as paixões do estudo, mas sim o que deve ser feito na prática, vamos logo ao que interessa:

Quais as principais mudanças na Validação de Processo?

As mudanças não foram poucas. Na verdade, o conceito como um todo mudou, pois agora temos que entender e controlar todo o ciclo de vida do medicamento por meio de um projeto baseado em planejamento, avaliação de riscos, experimentos com análise estatística até que o processo esteja em estado de controle.

Tentativas e erros não serão mais aceitos, agora toda a fase de desenvolvimento de produto será auditável, e por isso deve ser documentada. Estamos falando em quality by design.

Temos claramente 3 fases da validação de processo (Fases 1, 2 e 3) dentro do ciclo de vida do medicamento.

E a validação de processo em si (Fase 2) não ajusta mais nada, Graças à Deus!!! A validação apenas desafia e confirma. Qualquer necessidade de ajuste, seja de parâmetros ou mesmo na formulação, deve colocar o processo de volta na fase 1 (desenvolvimento).

Esquece acrescentar mais estearato de magnésio para fluir melhor a compressão, ou mesmo mudar a força de compressão para melhorar a dureza. Simplesmente não dá… Isso é lindo!!!

Ciclo de vida do medicamento

Contempla todas as fases da validação e o profundo conhecimento sobre o processo produtivo, inserindo neste contexto o desenvolvimento do medicamento, produção em escala comercial até a fase de pruning (descontinuação). O conceito de ciclo de vida vale também para os produtos submetidos à transferência de tecnologia.

Segundo a ANVISA:

“A concepção do produto deve ser alcançada por meio do projeto, planejamento, implementação, manutenção e melhoria contínua de um sistema que permita a fabricação consistente de produtos com atributos de qualidade apropriados; O conhecimento de produtos e processos deve ser gerenciado em todas as etapas do ciclo de vida”.

Necessidade da mitigação dos riscos

Antes, quando se era elaborada uma análise de risco para a validação de processo já era um grande feito. E se esta fosse então por FMEA, era algo extraordinário. Mas isso também mudou, porque agora a exigência ficou ainda maior porque temos que:

  • Elaborar o Gerenciamento dos Riscos dos Insumos – Fase 1
  • Elaborar o Gerenciamento dos Riscos do Processo produtivo – Fase 1
  • Elaborar o Gerenciamento dos Riscos para a Qualificação dos Fornecedores – Fase 1
  • Elaborar o Gerenciamento de Risco da Área Produtiva – Fases 1 e 2
  • Elaborar o Gerenciamento de Risco do Compartilhamento de Área Produtiva – Fases 1 e 2
  • Elaborar a Análise de Risco do processo produtivo – Fase 2

Lembrando que o conjunto de análises de risco não é um Gerenciamento de Risco. E que a ferramenta de escolha é o FMEA/FMECA, por favor!

Fases da Validação de Processo

As fases da validação de processo agora estão muito bem definidas, sendo elas:

  • Fase 1
  • Fase 2
  • Fase 3

Cada fase necessita de planejamento e avaliação dos riscos. Todos os testes e resultados obtidos devem ser avaliados estatisticamente, incluindo a fase 1 (experimentos).

Mas vamos entender melhor cada uma das fases:

Fase 1 da Validação de Processo

É a fase do desenvolvimento do medicamento por meio do conceito de Quality by Design, ou seja, desenvolvimento ou transferência de tecnologia por meio de planejamento, entendimento do processo, principalmente dos riscos e dos parâmetros críticos do processo (PCP) de cada etapa produtiva que impactam direta e indiretamente nos Atributos Críticos da Qualidade (ACQ).

A fase 1 deve ser encarada como um projeto, devidamente testada, documentada e com análise estatística dos resultados para definição do espaço desenho ideal. Em outros termos, seria a comprovação científica de qual o valor do parâmetro de ajuste do equipamento produtivo, mesmo estabelecendo uma faixa de máximo e mínimo, obtem-se o melhor resultado para determinado atributo crítico da qualidade. Estamos falando da interação do equipamento com a qualidade do produto (ACQ x PCP).

Na prática, seria colocar no papel, e de fato entender, a “mágica” feita pelos operadores mais experientes. E atestar cientificamente a combinação de regulagem perfeita dos equipamentos que certos colaboradores da produção fazem para o processo ficar “redondo”.

Por quê somente com alguns operadores o processo dá certo?

Agora estes operadores já podem se aposentar ou mesmo se ausentar. Depois de concluída a fase 1, conforme descrito abaixo, poderemos colocar os lotes de validação (fase 2) em qualquer turno ou mesmo com outros colaboradores sem medo de dar errado.

Etapas da fase 1 seguindo o conceito de Quality by Design:

  • Determinação do QTPP (Quality Target Product Profile)
  • Definição da formulação
  • Definição da rota produtiva
  • Determinação dos ACQ
  • Entendimento dos PCP de cada equipamento produtivo
  • Gerenciamento de riscos dos insumos, processo e da qualificação dos fornecedores/fabricantes dos insumos relacionados – Aqui não é apenas uma simples análise de risco!!!
  • Realização dos testes experimentais
  • Avaliação estatística dos resultados dos testes – Design of Experiments – DOE
  • Definição do espaço desenho de cada etapa produtiva (ACQ x PCP)
  • Fechamento do relatório de projeto da Fase 1 com todas as definições.

Somente após a conclusão de todas as etapas supracitadas é que o processo pode seguir para a Fase 2.

Fase 2 da Validação de Processo

Agora a vida do analista de validação passa a ser muito mais fácil, nada mais de ajustes e remendos. O processo chega pronto para nós. Temos apenas que desafiar, coletar amostras e analisar estatisticamente os resultados.

Saiu da nossa responsabilidade os “ajustes” durante a validação. Se o processo não está redondo devolvemos ele para a Fase 1. Simples assim.

A esperança é de que processos do tipo “Frankenstein” não existam mais. Isso porque processos com remendos só geram desvios, um RPP horroroso, e que ninguém sabe o que fazer.

O que muda, além da não realização de ajustes (Ufa!!!), é que a parte estatística agora vai ser ainda mais pesada. Esquece fazer gráficos no excel. Softwares especializados de estatísticas serão mais do que nunca utilizados.

A descrição detalhada dos ACQ x PCP no protocolo de validação de fase 2 é fundamental.

Algo muito bacana que agora nos é permitido é realizar a matrização para determinar quais processos devem ser submetidos ao estudo de validação de processo. Antes 100% dos processos necessitavam de validação.

Com relação ao tamanho de lote, estes apenas em escala industrial, já com todos os parâmetros e atributos definidos na Fase 1. E validação do tipo prospectiva, é claro.

Lembrando que desvios durante a validação devem ser tratados como desvios da qualidade porque impactam diretamente no gerenciamento de riscos de processos. Deve haver uma excelente gestão destes desvios por parte da equipe de qualidade e do comitê de gerenciamento de riscos, sendo que eles podem reprovar um estudo. Fechar um relatório com status “validado” com desvios críticos no processo é inaceitável!

Importante ressaltar que qualquer necessidade de ajuste deve ser encarada como mudança, com abertura de CM e retorno à Fase 1 (desenvolvimento e experimentos). Somente após o fechamento da Fase 1 contemplando a mudança é que a fase 2 pode ser retomada.

Fase 3 da Validação de Processo

Essa é também uma das mudanças que está estremecendo o mundo farmacêutico. Como comprovar o estado de controle de um processo?

Primeiro, ele deve atender ao espaço desenho planejado (teórico). Os limites de alerta e ação totalmente definidos e avaliação estatística online. Esquece RPP como “monitoramento”, agora a análise estatística deve ser feita durante o processo.

Temos que entender a variabilidade do processo, identificar e investigar o quanto antes a existência de causas especiais e propor melhorias. Não podemos atuar com ações corretivas, isso é para desvios. Nestes casos, o processo teria que voltar para a fase 1 porque não está sob controle estatístico.

Nesta fase há necessidade de abertura de protocolo e relatório de Fase 3 distintos da Fase 2.

O protocolo seguirá o espaço desenho definido na fase 1 e desafiado na fase 2, por meio dos resultados obtidos da avaliação da relação entre os Parâmetros Críticos do Processo e seus impactos nos Atributos Críticos da Qualidade do produto em cada etapa produtiva.

E com quantos lotes podemos fechar o relatório de fase 3?

Esta pergunta somente o estatístico, após análise lote a lote do produto, vai poder atestar o estado de controle.

E os produtos legados?

Os produtos legados já validados, por hora, seguirão da mesma forma. Mas quando estiverem próximos de vencerem as validações (prazo do status de validado), aí será o momento de avaliar a necessidade ou não de retornar para a fase 1. Isso vai depender muito da avaliação dos resultados dos monitoramentos, histórico de desvio, OOS, OOT e também do RPP.

Cada processo deve ser devidamente avaliado antes de seguir com a validação da fase 2 e 3. Dificilmente, um processo que não tenha sido submetido de maneira correta aos testes e avaliações da Fase 1 atingirá o estado de controle exigido na fase 3 (verificação continuada do processo), mas há exceções.

Sem esquecer que os processos comprovadamente com desvios devem voltar para fase 1 sendo respaldados por abertura de CM e análise de risco (revalidação por mudança).

Há casos nos quais mesmo o legado não tendo a Fase 1 o conhecimento de suas fontes de variação do processo é profundo e este se mantém em estado de controle. Estes casos também devem ser considerados e podem sim seguir para a fase 3.

Análise estatística para validação de processo

Tire suas dúvidas sobre análise estatística para validação de processo assistindo ao Podcast Farmacêuticas com o Estatístico e Consultor Professor Carlos Paschoal.

Curso de Validação de Processo

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Referências bibliográficas

  • RDC nº 301/2019
  • IN nº 47/2019
  • Guia de Perguntas e Respostas da CP 653/19
  • PIC/s – Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme – 2018
  • PDA Annual Meeting Post-Conference Workshop, “The FDA’s Process Validation Guidance: Meeting Compliance Expectations and Practical Implementation Strategies”
  • ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2008).
  • ICH, Q9 Quality Risk Management
  • Process Validation: General Principles and Practices (FDA – 2011);
  • Process Validation Lifecycle Approach: A Return to Science (PDA & ISPE Joint New England Chapter Process Validation Event Sep 16, 2015)
  • FDA Lifecycle Approach to Process Validation— What, Why, and How? (PQ Forum. Paul L. Pluta)
  • Technical Report nº 60 – Process Validation – Lifecycle Approach (PDA)1

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