Como determinar o visualmente limpo na validação de limpeza?

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Parece ser um item básico, simples de ser avaliado, mas a comprovação de que um equipamento está  visualmente limpo na validação de limpeza pode ser questionado com muita facilidade, principalmente por um fiscal da ANVISA.

Isso porque a subjetividade da avaliação é enorme, e não há, na grande maioria das vezes, qualquer comprovação documental para este item em específico, apenas um pequeno “X” no protocolo.

Facilmente questionável.

Mas como podemos afirmar que aparentemente um equipamento encontra-se realmente limpo?

É algo muito subjetivo, a princípio.

O que pode parecer limpo para uma pessoa, não será necessariamente para outra, uma vez que o ângulo de observação, distância, intensidade da luz ambiente,  e até mesmo o grau de visão/acuridade visual do indivíduo que fará a avaliação, variam.

Para eliminar qualquer possível questionamento, o ideal é determinar métodos e critérios específicos para avaliação do que de fato é considerado visualmente limpo.

Mas e a avaliação das amostras retiradas durante a execução da validação de limpeza?

Hoje é o que garante a validação. Comprovando por meio de análises físico-químicas e microbiológicas que o residual encontrado está dentro do limite de aceitação estabelecido, até hoje foi o suficiente para suportar o estudo.

Mas a criticidade da avaliação sobre este item está crescendo, e é aí que o pessoal da validação tem que estar preparado.

O FDA já cobra este item com mais rigor, e não demorará muito para que a ANVISA também passe a questionar o método de avaliação.

Então, não custa prepar-se para tal evento, ou você prefere esperar o questionamento da ANVISA durante uma inspeção?!?

Acho que a primeira opção é sempre melhor. Sendo assim, vou lhe ajudar com algumas dicas do que está acontecendo, e sendo utilizado, por algumas indústrias farmacêuticas americanas:

Métodos para a detecção e comparação do visualmente limpo na validação de limpeza

Existem alguns métodos para detectar o visualmente limpo na validação de limpeza, que variam desde procedimentos simples e baratos até o uso de equipamentos tecnológicos sofisticados.

Seguem alguns exemplos:

1. Lâmpada UV (luz negra)

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Para a sua utilização é necessário utilizar uma substância fluorescente (fluoresceína) que deverá ser adicionada ao detergente, a fim de produzir maior efeito de brilho em possíveis resíduos em contato com a lâmpada de UV.

Esta técnica utiliza um abrilhantador óptico solúvel em água que fluoresce em um valor <1 ppm de solução.

Especificação da lâmpada: 254nm ondas curtas ou 366nm ondas longas.

2. Azul de metileno*

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Este método explora a formação de um complexo azul de metileno-sulfonato para rastrear e determinar quantidades de resíduo líquido da limpeza.

Porém, o método pode causar uma certa “bagunça” ao ser manipulado podendo colocar o estudo em risco se não conduzido de forma correta.

Um opção muito utiliza ao invés do azul de metileno é uma solução de riboflavina.

Estes teste são mais indicados para o desenvolvimento do procedimento de limpeza, no qual o fator visualmente limpo é determinante.

3. Teste de espuma (Foam test)*

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Esta técnica utiliza as propriedades de formação de espuma de tensoativos para determinar a presença do produto de limpeza residual.

4. Luvas ou panos

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Na minha opinião é um dos melhores métodos. Nada como utilizar um “paninho limpo” para avaliar se um equipamento ou área está realmente limpo. É o mais prático e o mais barato. A combinação dos dois métodos é a melhor opção.

4.1 Luva ou pano preto

       Utilizado para a detecção de resíduos brancos. Como a maioria nas misturas de sólidos são de cor clara, é um grande aliado para avaliar se um equipamento está realmente limpo, sem a utilização de análise.

4.2 Luva ou pano branco

       Utilizado para detectar partículas de poeira, fuligem e demais sujidades.

5. Câmeras de vídeo (Video Borescope Inspections)

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Algumas empresas americanas utilizam câmeras para captar imagens internas do equipamento, possibilitando a visualização de lugares impossíveis de serem alcançados pela visão humana. Tal equipamento, além de filmar pode  tirar fotos, isso dependendo da marca e modelo,  podendo ser anexada à documentação de validação, comprovando a eficácia da inspeção visual.

Para tanto é necessário a aquisição de equipamento de inspeção visual remota ( RVI – Remote Visual Inspection) que utilizam câmeras de vídeo boroscópicas e  Pan-Tilt-Zoom (PTZ).

Apesar de ser útil, necessita de um alto investimento para aquisição, além da necessidade de treinamento epecializado para os operadores do equipamento.

 

6. Condutividade

conductivity

Este método determina as  concentrações do teor de sódio dos produtos detergentes utilizados na limpeza do equipamento através do teste de condutividade.

Para este teste deve ser utilizado a amostragem por rinsagem.

Apesar de não ser um método propriamente visual, é possível antecipar com ele uma possível reprovação na limpeza, sem a necessidade das amostras serem enviadas para o laboratório de Controle de Qualidade.

 

7. TOC (Total Organic Carbon)

TOC-portatil

Assim como a condutividade, não é um  método visual, mas é uma excelente ferramenta de comprovação da limpeza.

É uma auxiliar na validação, mas não pode ser o único método utilizado.

Após a validação ser aprovada, pode ser utilizado como controle e manutenção da validade do estudo (monitoramento), sendo utilizado em períodos de tempo pré-determinados em documentação específica.

8. Espelhos

espelho

O uso de espellhos com extensor (tipo os de dentista) tem sido muito utilizado para auxiliar na avaliação do visualmente limpo, principalmente quando existem áreas nom equipamentos de difícil alcance visual.

VRL – Visual Residual Limit

Alguns pesquisadores chegaram a estabelecer um limite quantificável aceitável para resíduos visualmente detectáveis. Fourman e Mullen determinaram um limite visível de 10μg por 5 cm2 de área de amostragem ou 4μg/cm2.

Jenkins e Vanderwielen observaram resíduos abaixo de  1μg/cm2 com o auxílio de uma fonte de luz apropriada. Já Forsyth et al. determinou <0,4 a 10μg/cm2 VRLs para ativos farmacêuticos (APIs) e excipientes.

Mas esta quantificação ainda não é cobrada pelo FDA e por enquanto imagino que não será questionada pela ANVISA.

Para garantir o valor exato de resíduos, é necessária uma amostragem, sendo esta  por swab (método direto) ou por rinsagem (método indireto), mediante cálculo de comparação do limite aceitável e resultados das análises das amostras do Controle de Qualidade.

 

Resumo

De forma geral, a vantagem de qualquer um dos métodos, é a redução de tempo e de custo em termos de validação. Pois, uma validação de limpeza pode ser aprovada na inspeção visual simples, mas ter suas amostras  reprovadas pelo Controle de Qualidade. Ao passo que uma análise mais crítica na inspeção visual pode impedir a condução do estudo ainda nesta etapa, evitando que as amostras sigam desnecessariamente para análise.

Além disso,  o trabalho de inspeção visual para a validação de limpeza merece um controle cuidadoso e evidência demonstrável de adequação.

Agora que já conhece as técnicas, que tal aprimorar o seu estudo e utilizar algumas delas? Aposto que elogios com relação ao seu trabalho não faltarão.

Fica a dica.

(*) Os procedimentos para o uso dos reagentes não serão abordados neste  artigo

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Referências

Pharmaceutical cGMPs for 21st Century – A Risk Based Approach.

FDA – Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes

Fonte da Imagens: Google
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Formada em 2000 em Farmácia industrial pela Faculdades de Ciências Farmacêuticas Oswaldo Cruz, começou a atuar na área farmacêutica em 1998 com projetos científicos e em farmácia de manipulação. Em 2001 iniciou sua carreia em indústria farmacêutica, atuando nas áreas de Controle de Qualidade, Garantia e Gestão de Sistemas da Qualidade, Qualificação e Validação. Com experiência de mais 20 anos no setor, trabalhando em indústrias farmacêuticas nacionais e multinacionais, hoje realiza consultorias e treinamentos para indústrias de medicamentos, indústrias de cosméticos e saneantes, distribuidoras e montadoras de equipamentos da área farmacêutica. Empresária, consultora, blogueira, fundadora do Portal Farmacêuticas e da consultoria que leva o mesmo nome, esposa e mãe de duas filhas, tem como nova missão a criação de um portal, Farmacêuticas, voltado exclusivamente para o mundo farmacêutico, com dicas de projetos, eventos, cursos e notícias.

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