Verificação Continuada de Processo – Fase 3

A verificação continuada de processo (VCP ou Continuous Process Verification – CPV) é um conjunto de atividades e técnicas utilizadas para garantir que um processo esteja funcionando de acordo com as especificações estabelecidas, além de estatisticamente controlado.

A verificação continuada e contínua do processo é uma abordagem de monitoramento contínuo usado pela indústria farmacêutica para avaliar a qualidade do processo de fabricação de medicamentos. Ela envolve a coleta e análise de dados em tempo real durante o processo de fabricação para detectar desvios ou variações que possam afetar a qualidade do produto final. Essa abordagem permite a identificação precoce de problemas e ajustes imediatos no processo para evitar a produção de lotes fora das especificações. Portanto, trata-se da questão da previsibilidade de ocorrência de desvios da qualidade.

A verificação contínua do processo é uma prática recomendada pelas agências regulatórias, sendo vista como uma abordagem mais eficiente e eficaz do que a validação pontual do processo.

Essa abordagem é exigida pelas agências regulatórias, como a FDA (Food and Drug Administration) nos Estados Unidos e a Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) no Brasil, para garantir a segurança e a qualidade dos medicamentos produzidos na indústria farmacêutica.

Mas qual é o objetivo do CPV?

O objetivo é monitorar e avaliar continuamente (em tempo real) o desempenho de um processo, identificando problemas ou desvios e tomando medidas para corrigi-los.

É uma ferramenta pró-ativa de qualidade, na qual é possível observar tendências do processo e promover ações de melhoria contínua, ou mesmo preventivas, para evitar que desvios aconteçam.

Além disso, tem como objetivo confirmar o status de validado de um processo, ou seja, garantindo a robustez e reprodutibilidade dos dados, até o fim do ciclo de vida do medicamento.

Sendo assim, o objetivo geral é assegurar que o processo esteja sob controle estatístico, produzindo produtos consistentes e de alta qualidade.

Etapas da Fase 3 da validação de Processo

As etapas iniciais da verificação continuada do processo na indústria farmacêutica podem variar dependendo da abordagem específica utilizada, mas geralmente incluem as seguintes etapas:

1. Definição do processo e atributos críticos de qualidade (ACQ) que serão controlados.
2. Estabelecimento de um sistema de monitoramento contínuo do processo, incluindo sensores e software de análise de dados.
3. Coleta de dados em tempo real durante o processo de fabricação.
4. Análise dos dados coletados em relação aos parâmetros críticos de controle (PCP) estabelecidos.
5. Identificação de desvios ou variações no processo e análise de suas causas raízes.
6. Tomada de ações corretivas imediatas, se necessário, para evitar a produção de lotes fora das especificações.
7. Análise das tendências ao longo do tempo para identificar oportunidades de melhoria contínua do processo.

Mas o que você ainda não sabe sobre a Verificação Continuada do Processo

Os conceitos iniciais, possivelmente todos os profissionais já tenham visto em algum momento, mas a questão é que o mercado farmacêutico está focado apenas na Verificação CONTINUADA do Processo, porém, temos também a Verificação CONTÍNUA do Processo. E é justamente essa que vai garantir o status de validado do processo, no qual é possível eliminar a necessidade de realização da revalidação por tempo (revalidação periódica).

Sendo assim, você sabia que existem duas etapas para a Fase 3?

FASES 3A E 3B

Verificação continuada e contínua do processo

Entendendo as Fases 3A e 3B

Um pouco sobre a Fase 3A

A fase 3A pode ser chamada de verificação continuada de processo (VCP), sendo uma fase documental, na qual é avaliada uma quantidade determinada de número de lotes estatisticamente viáveis. Nesta fase, o processo é avaliado através da produção de lotes estatisticamente representativos do produto final, da escolha dos atributos críticos da qualidade (ACQ) mais viáveis e análises estatísticas dos resultados analíticos e de controle em processo para garantir que ele atenda aos requisitos estabelecidos. Isso inclui avaliar a consistência e a estabilidade estatística do processo, bem como a qualidade e a segurança do produto.

Durante a fase 3A, os lotes representativos são produzidos em condições de produção comerciais e são submetidos a testes e análises estatísticas para avaliar sua conformidade com as especificações estabelecidas. Esses testes e análises podem incluir testes de pureza, teor, pH, peso, dureza, desintegração, volume e outros atributos críticos da qualidade previamente definidos.

Os resultados são comparados com os padrões estabelecidos para garantir que o processo esteja funcionando de forma consistente e que o produto final atenda aos requisitos de qualidade e segurança.

Aqui é feita a elegibilidade de processos possivelmente do tipo A ou B que podem seguir para a Fase 3B.

Todavia, nessa fase ainda é possível verificar o estado de controle estatístico, entretanto, essa afirmação somente pode ser feita após o início da Fase 3B e do respectivo início da aplicação do CEP (Controle Estatístico em Processo).

Como havia mencionado inicialmente, é uma fase documental, requer um protocolo e um relatório, com um número determinado de lotes que devem ser avaliados quanto ao atendimento dos critérios de aceitação estatísticos, preferencialmente ainda durante a fabricação dos lotes produtivos, ou no máximo, logo após o término do processo.

Análise retrospectiva não é aceita, pois aí teríamos um relatório de RQP e não de Fase 3.

Portanto, após a validação do processo de Fase 3A deve ser elaborado um relatório, que inclui todos os dados e informações coletadas durante o período de avaliação, incluindo resultados de testes e análises estatísticas, desvios e ações corretivas, conclusões e recomendações. Esse relatório será avaliado por autoridades regulatórias durante inspeções sanitárias, mas com lotes já aprovados para a produção comercial. Sendo assim, são processos aprovados na Fase 2 da Validação e que atenderam não somente à especificação, mas também aos critérios de aceitação estatísticos.

Além disso, é importante mencionar que a fase 3A deve ser realizada como uma etapa preparatória para a Verificação Contínua do Processo (Fase 3B), para garantir a qualidade e segurança do produto até o fim do ciclo de vida.

Entendendo a Fase 3B

Em resumo, a fase 3B do CPV é de fato a implantação em tempo real do Controle Estatístico do Processo (CEP), no qual a análise estatística é executada logo após a execução das amostragens de Controle em Processo.

Isso que dizer que 100% do processo será avaliado estatisticamente ainda durante etapa de produção, e que eventuais causas especiais, ou mesmo um resultado com uma tendência de sair fora da especificação, possa ser identificado e através de um determinado ajuste o processo volta ao controle, evitando, desta forma, a ocorrência de desvios.

Somente nesta etapa (3B) é possível eliminar a revalidação periódica (Fase 2).

Rotina de produção durante a Fase 3B

O monitoramento contínuo do processo (Fase 3B) na indústria farmacêutica pode ser realizado de várias maneiras, dependendo do processo e do produto em específico. Algumas das formas mais comuns de monitoramento contínuo incluem:

1. Sensores e instrumentação: Os sensores são usados para medir variáveis ​​importantes do processo, como temperatura, pressão, pH, umidade, entre outras. Os dados coletados pelos sensores são então registrados e analisados ​​em tempo real para avaliar a qualidade do produto.
2. Sistemas de informação: Softwares de automação podem ser usados para coletar e armazenar dados do processo em tempo real. Os dados coletados podem ser analisados ​​usando algoritmos avançados para detectar tendências e desvios que possam indicar problemas no processo.
3. Controle estatístico de processo (CEP): O CEP é uma técnica estatística usada para monitorar o desempenho do processo ao longo do tempo. Ele usa gráficos de controle para mostrar se o processo está sob controle ou se há desvios das especificações.
4. Análise multivariada (CEMP): A análise multivariada é usada para analisar múltiplas variáveis ​​do processo simultaneamente. Isso permite a detecção de relações complexas entre as variáveis ​​do processo e a identificação de possíveis fontes de variação.

Independentemente da técnica usada, o monitoramento contínuo do processo é uma ferramenta importante para garantir a qualidade e a consistência dos produtos farmacêuticos.

Dificuldades para a implantação da Fase 3 na indústria farmacêutica

A implantação da verificação contínua do processo na indústria farmacêutica pode enfrentar várias dificuldades, incluindo:

1. Falta de dados históricos: A verificação contínua do processo é baseada em dados em tempo real, mas muitas vezes não há dados históricos disponíveis para análise. Isso pode tornar difícil estabelecer linhas de base para o processo e identificar tendências.
2. Complexidade do processo: Muitos processos de fabricação de medicamentos são complexos e envolvem múltiplas etapas e variáveis. Isso pode tornar difícil identificar os parâmetros críticos de controle e estabelecer um sistema de monitoramento adequado.
3. Custo de implantação: A implantação de um sistema de verificação contínua do processo pode ser cara, exigindo a instalação de sensores, software e outros equipamentos especializados.
4. Falta de expertise técnica: A verificação contínua do processo exige conhecimentos técnicos avançados, incluindo análise de dados, modelagem estatística e engenharia de processo. A falta de expertise pode ser uma barreira para a implementação bem-sucedida da verificação contínua do processo.
5. Regulamentação: As agências reguladoras têm padrões rigorosos para a fabricação de medicamentos, e a implementação da verificação contínua do processo deve estar em conformidade com esses padrões. Isso pode exigir a validação da tecnologia e processos, que pode ser um processo longo e dispendioso.
6. Aquisição de softwares e equipamentos mais modernos tais como:

• Softwares de análise de dados em tempo real (Ferramentas de análise de dados em tempo real, como o machine learning e a inteligência artificial).
• Softwares de gestão de qualidade: Esses softwares são projetados para gerenciar o ciclo de vida do medicamento, com interface com outros softwares, como por exemplo, de gestão de documentos, desvios e CAPAs, etc, garantindo a conformidade com os padrões regulatórios.

Apesar dessas dificuldades, a verificação contínua do processo é vista como uma abordagem mais eficiente e eficaz para garantir a qualidade dos produtos farmacêuticos, e muitas empresas estão investindo em sua implementação.

Referências bibliográficas

• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Instrução Normativa – IN nº 138, de 30 de março de 2022, dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação complementares às atividades de qualificação e validação. Diário Oficial da União, 30 de março 2022.
• BRASIL. Ministério da Saúde. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 658, de 30 de março de 2022, dispõe sobre as diretrizes gerais de Boas Práticas de Fabricação de medicamentos. Diário Oficial da União, 31 de março 2022.

• ESTADOS UNIDOS. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration (FDA). Lifecycle Approach to Process Validation— What, Why, and How? (PQ Forum. Paul L. Pluta).
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