A Simulação de Processo Asséptico (APS), amplamente conhecida como media fill, é um dos elementos mais críticos na validação de processos assépticos. Mais do que um requisito regulatório, trata-se de uma ferramenta direta de verificação da efetividade do Contamination Control Strategy (CCS) e da capacidade do processo em manter a esterilidade ao longo de todas as etapas produtivas.

Com a publicação do novo Anexo 1 da União Europeia (2022) e a evolução das diretrizes do PDA Technical Report nº 22, houve um aumento significativo no rigor técnico esperado para o desenho, execução e interpretação dos estudos de media fill.

Apesar disso, ainda é comum observar falhas estruturais no desenho dos estudos, comprometendo sua capacidade de realmente desafiar o processo asséptico.

O principal desafio: transformar o media fill em um teste verdadeiramente desafiador

O maior equívoco conceitual na indústria, e também das farmácias de manipulação, é tratar o media fill como uma simulação “formal” e não como um teste de estresse do processo asséptico.

Os Órgãos Reguladores são claros: o APS deve replicar fielmente as condições reais de fabricação, incluindo:

• Variabilidade operacional
• Intervenções humanas
• Intervenções mecânicas
• Paradas e reinícios
• Condições ambientais dinâmicas
• Tempo real de exposição do produto.

O desafio técnico está em equilibrar dois fatores críticos:

• Representatividade do processo
• Capacidade de detecção de falhas que podem gerar riscos de contaminação.

Um media fill mal desenhado pode até gerar resultados “aceitáveis” (0 UFC), mas pode não ter sensibilidade para detectar fragilidades reais do processo. E isso é um grande erro em termos de estratégia.

Erros críticos no desenho de Media Fill (APS)

Para facilitar a compreensão, listei 9 dos erros mais comuns relacionados ao estudo de media fill:

1 Falha na definição de pior caso (Worst Case)

Um dos erros mais recorrentes é a definição superficial ou inadequada do pior caso.

Segundo o Anexo 1 UE e o PDA TR 22, o worst case deve considerar:

• Maior duração do processo
• Maior número de intervenções
• Maior exposição do produto
• Configurações mais críticas de equipamento
• Número máximo de operadores
• Tamanhos de lotes
• Formatos e tamanhos dos recipientes de envase
• Condições mais desfavoráveis de operação.

Erro comum: selecionar condições “operacionalmente confortáveis” em vez de condições críticas.

Impacto: o estudo perde seu caráter desafiador e não representa o risco real.

Com isso, situações inesperadas, ou não mapeadas (erros do desenho do estudo) podem gerar contaminações no produto na rotina de produção. Sendo isso, um erro enorme tanto no gerenciamento de risco de contaminação quanto no plano de CCS.

2 Subdimensionamento do tamanho de lote

O tamanho do lote no media fill deve ser estatisticamente e operacionalmente representativo.

Práticas inadequadas incluem:

• Lotes reduzidos sem justificativa técnica
• Não cobertura de todas as fases do processo (início, meio e fim)
• Não inclusão de todas as intervenções (humanas e mecânicas)

O PDA TR 22 recomenda que o lote seja suficientemente grande para capturar eventos de contaminação de baixa frequência.

Erro crítico: tratar o tamanho do lote como variável logística e não como variável de risco.

3 Não inclusão de intervenções reais (ou inclusão inadequada)

Intervenções humanas são a principal fonte de contaminação microbiológica.

Erros frequentes:

• Não incluir intervenções não rotineiras
• Simular intervenções de forma artificial ou simplificada
• Não considerar frequência real das intervenções
• Não incluir a equipe de manutenção.

O estudo deve contemplar:

• Intervenções rotineiras
• Intervenções não rotineiras
• Situações de falha e desvios
• Troca de operadores e turnos.

Erro crítico: usar o media fill para “validar” um processo idealizado, e não o processo real.

4 Falha na integração com o CCS (Contamination Control Strategy)

O media fill deve ser um reflexo direto do CCS.

Entretanto, frequentemente observa-se:

• Ausência de vínculo com análise de risco (ICH Q9), ou ainda melhor, com o Gerenciamento de Risco de Contaminação
• Falta de rastreabilidade entre riscos identificados e simulações realizadas
• Não utilização do APS como ferramenta de verificação do CCS.

Consequência: desalinhamento entre estratégia de controle e evidência prática.

Nesse contexto, é importante entender que o APS é uma forma de controle, para avaliar a detecção, dentro de uma ferramenta de análise de risco destinada à avaliação da contaminação. Ou seja, quanto mais robusto for o estudo de media fill, melhor a detecção de possíveis fontes de contaminação, menor o índice de detecção na análise de risco (FMEA ou FMECA), e consequentemente, menor o risco de contaminação.

Está tudo interligado!

5 Tempo de execução não representativo

Outro erro crítico é reduzir o tempo do estudo:

• Execução inferior ao ciclo real
• Não inclusão de tempos de espera (holding time)
• Exclusão de paradas e interrupções.

O tempo de execução deve:

• Representar o ciclo real ou no mínimo ~70% dele
• Incluir períodos de inatividade
• Simular exposição prolongada.

Erro crítico: eliminar condições que aumentam o risco de contaminação apenas para ter um falso resultado negativo de crescimento microbiano.

6 Falhas na simulação do processo de liofilização

A liofilização representa um dos maiores desafios no media fill devido às limitações do meio de cultura.

Erros frequentes:

• Aplicação de condições reais que inviabilizam o meio (vácuo extremo, temperaturas)
• Não simular etapas críticas como aeração
• Subestimar risco de turbulência e redistribuição de contaminantes.

A etapa de quebra de vácuo (aeração) é reconhecida como um dos pontos de maior risco microbiológico.

7 Critérios de aceitação mal interpretados

O Anexo 1 UE é explícito em dizer que:

Qualquer contaminação deve ser investigada.

Erros comuns:

• Aceitação implícita de contaminações isoladas
• Falta de investigação robusta, principalmente a nível 6M (método, mão-de-obra, meio ambiente, medida, material e máquina)
• Uso indevido de justificativas para aceitar erros e resultados recorrentes de contaminação.

Ponto crítico: o foco não deve ser apenas o resultado (0 UFC), mas a capacidade do sistema de qualidade de prevenir contaminação.

8 Falhas na simulação do comportamento humano

O operador (mão-de-obra) é o principal vetor/fonte de contaminação.

Com isso, os erros recorrentes:

• Não simular fadiga
• Não simular movimentação real
• Não simular intervenções
• Treinamento insuficiente antes do APS
• Execução “controlada demais” durante o estudo.

O comportamento deve refletir a realidade operacional, incluindo:

• Movimentos
• Interações com equipamentos
• Pressão operacional, algo que é comum na rotina produtiva.

9 Documentação e racional técnico insuficientes

Outro ponto crítico observado em inspeções é:

• Ausência de justificativa técnica
• Falta de racional baseado em risco
• Protocolos genéricos
• Ausência de estratégias robustas e desenhos incompletos
• Ausência de intervenções
• Falhas na integridade de dados.

Logo, o protocolo deve conter minimamente:

• Justificativa do pior caso
• Racional de amostragem baseado em risco
• Definição clara de intervenções
• Integração com sistema da qualidade.

O impacto regulatório dos erros no Media Fill

Falhas no desenho e execução do media fill podem resultar em:

• Observações críticas em inspeções (FDA, EMA, ANVISA)
• Questionamento da esterilidade do processo
• Revalidação obrigatória
• Interrupção de produção
• Risco alto e/ou crítico de contaminação
• Risco direto ao paciente.

Todavia, o media fill não é apenas um estudo — é uma evidência regulatória da capacidade do processo asséptico, além de uma clara estratégia de controle de contaminação (CCS).

Conclusão: Media Fill como ferramenta estratégica, não apenas regulatória

Sendo assim, a evolução regulatória deixou claro que o media fill deve ser:

• Baseado em risco
• Altamente desafiador
• Representativo do processo real
• Integrado ao CCS
• Tecnicamente defensável.

Portanto, empresas que ainda tratam o APS como uma exigência formal estão expostas a riscos significativos.

Por outro lado, quando bem estruturado, o media fill se torna uma das ferramentas mais poderosas para:

• Identificação de falhas ocultas
• Melhoria contínua
• Robustez do processo asséptico
• Segurança do paciente.

E nesse sentido, como está o estudo de media fill da sua empresa?

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Referências Bibliográficas

PARENTERAL DRUG ASSOCIATION. PDA. Technical Report No. 22: Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products. 2025.

EUROPEAN MEDICINES AGENCY (EMA). EudraLex – Volume 4 – EU Guidelines for Good Manufacturing Practice – Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products. Bruxelas, 2022.

FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA). Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice. Rockville, 2004.

INTERNATIONAL ORGANIZATION FOR STANDARDIZATION (ISO). ISO 13408-1: Aseptic processing of health care products — Part 1: General requirements. Geneva, 2018.

UNITED STATES PHARMACOPEIA (USP). <1116> Microbiological Evaluation of Cleanrooms and Other Controlled Environments. Rockville: USP.

PIC/S. Recommendation on the Validation of Aseptic Processes (PI 007). Geneva.

AGALLOCO, J.; AKERS, J. Advanced Aseptic Processing Technology. 2. ed. Boca Raton: CRC Press, 2010.

HAMILTON, D. et al. A Better Approach To Aseptic Process Simulation For Lyophilized Products. Outsourced Pharma. Publicado em 9 de maio de 2021. 

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INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE (ICH). ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System. Setembro 2015.