O que é monitoramento ambiental de partículas viáveis? – Conceito

O monitoramento ambiental de partículas viáveis em áreas classificadas na indústria farmacêutica tem por objetivo o controle de microrganismo dentro dos parâmetros impostos pelas legislações vigentes, que determina a classificação das áreas por “Grau”, sendo esses A,B,C e D.

Com essa classificação é determinado o tipo de atividade que pode ser realizada em cada ambiente garantindo a qualidade e o controle de microrganismos nos processos de produção que vão além dos monitoramentos das áreas, além da necessidade de treinamento da equipe operacional e da qualidade.

O monitoramento faz parte de uma das atividades da Indústria Farmacêutica para a emissão e renovação do certificado de Boas Práticas de Fabricação (BPF) emitido pela ANVISA para produzir, armazenar e comercializar seus produtos dentro dos requisitos de qualidade e segurança exigidos através da RDC nº 17/2010.

São medidas que se estendem desde o controle de corredores de circulação em área limpa, materiais, utensílios e até o monitoramento dos profissionais que tem acesso a estes locais de produção, são eles operadores, equipe da qualidade, manutenção e demais colaboradores da unidade fabril.

 

Classificação de partículas

Há, de forma geral,  três tipos de partículas, sendo:

1. Orgânicas inertes;
2. Inorgânicas inertes;
3. Orgânicas viáveis.

As partículas orgânicas viáveis são capazes de adquirir vida, se desenvolver ou germinar em condições que as favoreçam, tendo como exemplo os fungos, e as bactérias.

Já as partículas inorgânicas inertes se originam de materiais sem vida, como por exemplo: papel, areia, sal, ferro, Aço Inox, fiapos de roupa, entre outros;

E as partículas orgânicas inertes, são originadas de organismos vivos e contém derivados de carbono como por exemplo as células de pele morta. Nos dois últimos casos é utilizado o termo de partículas não viáveis pelos órgãos de fiscalização (KOCHEVAR, 2006).

 

 

Áreas classificadas na Indústria

• As áreas limpas (classificadas):
• Corredores de acesso à área produtiva;
• Antecâmaras de paramentação e transição;
• Vestiários;
• Áreas de lavagens de utensílios e equipamentos;
• Salas de produção (manipulação – Sólidos – OCT, Penicilânicos, Hormonais, Líquidos, Semi-sólidos, Cefalosporínicos);
• Área de injetáveis;
• Área de oncológicos;
• Embalagem primária;
• Embalagem secundária.

Tais áreas são classificadas em Graus (A,B,C,D), que define a tolerância de Microrganismos naquele ambiente.

Grau A

O ambiente de Grau A, são áreas que não pode ter partículas viáveis ou seja áreas estéreis (ex: injetáveis), sendo normalmente utilizado em fluxo de ar unidirecional que fornece uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição de trabalho, não permitindo que haja partículas em suspensão no ar, cujo ar passa por etapas de tratamento estéril.

Grau B

São áreas geralmente ao lado das áreas de Grau A, essas áreas não são totalmente estéreis mas exige um controle rígido pois pode comprometer a esterilidade por uma possível contaminação cruzada as áreas de Grau A.

Grau C e D

Já nos Graus C e D, são áreas limpas que tem uma maior tolerância de microrganismos, e são responsáveis por etapas anteriores a produção de produtos estéreis, ou são áreas de fabricação de produtos não estéreis (BRASIL, 2010).

A RDC n° 17/2010 tem as determinações dos limites de Microrganismos para cada Grau na qual a área está classificada, os resultados são quantitativos expressos em unidade formadora de colônias (UFC).

A amostragem ativa é realizada com auxílio de aparelhos (coletores de ar) que faz a filtração de mil litros de ar com uma placa de sedimentação, na amostragem passiva as placas de sedimentação são expostas na área com o tempo de 4 horas no local, a amostragem de contato é feitas com placas RODAC, ou Swab, entrando em contato direto com o local a ser analisado (SANTOS, 2012; Abreu et al , 2003).

 

Monitoramento Ambiental

O monitoramento ambiental são medidas empregadas na Indústria para que tenha resultados quantitativos e com esses parâmetros é observado e se o local analisado esta de acordo a sua classificação.

Cada classe tem o seu período de monitoramento, sendo nas áreas de grau A e B, realizado em todos os processos produtivos diariamente, sendo o de Grau A feito, obrigatoriamente, durante todo o processo produtivo, em áreas de grau C é realizado uma vez por semana, e nas áreas de grau D, o monitoramento é realizado uma vez por mês (Xavier et al. 2013 e ANVISA).

A coleta das amostras deve ser feita pela equipe de controle de qualidade microbiológico, devidamente treinada, é de grande importância para que aponte possíveis ameaças específicas e avalie a eficiência dos procedimentos que estão sendo empregados no processo produtivo, visando a obtenção de informações que venham ser necessárias para a aprovação ou reprovação do produto acabado (PEREIRA, 2009).

O trabalho de Monitoramento Ambiental de microrganismos, é quantificado em números de unidade formadora de colônias (UFC), esse resultado é expresso como números de UFC por placas em um tempo adequado, que são por até 4 horas ou até o final do processo de produção, se o processo de produção ultrapassar as 4 horas, deverá ser exposto novas placas no ambiente  em que está ocorrendo a produção (BRASIL, 2010; Xavier et al. 2013).

Os parâmetros para aprovação estão ilustrado na tabela abaixo;

  Tabela 1

Fonte: (BRASIL, 2013) Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia da qualidade para sistemas de tratamento de ar e monitoramento ambiental na indústria farmacêutica.

 

Amostragem

As amostragens de áreas classificadas na Indústria Farmacêutica são feitas através das seguintes técnicas:

• Amostragem ativa – ambiente
• Amostragem passiva – ambiente
• Amostragem de superfície
• Amostragem de pessoas

(Xavier et al. 2013).

 

 

Amostragem do ambiente

Amostragem ativa

Exemplo de equipamento eletrônico para amostragem ativa: Fonte:  http://www.merckmillipore.com/BR/pt- 20 de novembro de 2015.

A amostragem do ambiente é inicialmente o primeiro parâmetro que qualifica a área, sendo essa técnica realizada de duas maneiras, a amostragem “ativa” que é feita com equipamento eletrônico realizando vácuo em uma placa de Petri (placa de sedimentação), sendo mais comum utilizar placas preenchidas com Ágar TSA (Triptone Soya Ágar) por ser um meio de cultura rico em nutrientes.

É utilizado por tempo necessário para que absorva uma quantidade de ar calibrado de acordo a legislação vigente para cada área.

Amostragem passiva

A outra técnica é a amostragem “passiva” é realizada com placas de Petri  preenchidas com Ágar TSA (placa de sedimentação), que são distribuídas nas áreas produtivas de acordo com o posicionamento pré-definido em procedimento (POP). Através da exposição das placas são coletados os microrganismos presentes no ambiente por um período de no máximo 4 horas de exposição (Britto, 2011; Xavier et al. 2013).

 

  Amostragem de superfície

Amostragem de superfície é um importante parâmetro de observação das etapas anteriores como as limpezas, e inclui amostragem de paredes, máquinas, equipamentos e pessoas. As amostragem de superfície são realizadas de duas maneiras, amostragem de contato  realizado direto na superfície com placas RODAC (Replicated Organisms Detection and Counting), que contém meio de cultura sólido sendo mais comum utilizar Ágar TSA, e pela técnica de coleta com hastes flexíveis contendo pontas de algodão que são conhecidos como Swabs, onde se tem a coleta em locais de difícil acesso, como orifícios e partes internas de equipamentos e máquinas (Xavier et al. 2013).

 

 

 

Amostragem de Paramentação

Esse tipo de amostragem é realizado desde o início do processo de monitoramento em salas limpas, pois as pessoas são uma grande fonte de contaminação. A amostragem de paramentação é realizada comumente com placas de Petri preenchidas com Ágar TSA (placa de sedimentação), coletando nas pontas dos dedos das mãos do colaborador, em contato direto no meio de cultura, e com placas de contato RODAC, tendo contato direto na vestimenta do colaborador a ser analisada. Com essa técnica é monitorada a produção de todos os lotes em áreas assépticas, qualificando a equipe que terão acesso as salas limpas (classificadas) para a produção de produtos assépticos, mostrando a importância de seguirem as boas praticas de fabricação (Xavier et al. 2013).

As definições  de frequências de monitoramento ambiental nos diferentes graus das áreas classificadas estão contidas na tabela do Guia da Anvisa, disponibilizado logo abaixo.

 

 FREQUÊNCIA DO MONITORAMENTO DE ROTINA DE MICROORGANISMOS

Fonte: (BRASIL, 2013) Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia da qualidade para sistemas de tratamento de ar e monitoramento ambiental na indústria farmacêutica.

Quando uma área não for utilizada por curtos períodos de tempo, como por exemplo, em fins de semana, o monitoramento ambiental pode ser suspenso. Porém, antes de reiniciar o trabalho na área após longa parada (semanas ou meses), devem ser realizadas amostragens intensivas para garantir que a área ainda atende os requisitos de limpeza previamente estabelecidos. Depois de paradas periódicas da planta, de manutenções do sistema de HVAC, ou de alterações significativas em funções de equipamentos ou de procedimentos, uma série curta de amostragens repetidas deve ser realizada para assegurar que a área ainda corresponde totalmente à classificação previamente definida.

A frequência deve ser determinada pela empresa através de resultados de monitoramento anteriores e do Procedimento elaborado para a condução desta atividades, exceto em classes A e B.

O monitoramento de rotina estático (em áreas sem operações) é recomendado para garantir que os níveis de limpeza sejam mantidos quando a área não estiver em uso por curtos períodos de tempo ou para verificar a eficácia de procedimentos limpeza antes das operações.

 

 Limites de Alerta e Ação para o Monitoramento Ambiental

Os limites máximos de partículas viáveis e não viáveis para salas limpas são definidos nos guias de BPF. Por outro lado, os limites de alerta e ação devem ser definidas pelo próprio fabricante. Tais limites devem ser definidos de forma que, quando excedidos, desencadeiem atividades que promovam o retorno do sistema à normalidade.

Os monitoramentos das áreas limpas apresentam variações nos valores de partículas não viáveis e micro-organismos, o que torna o histórico de variações ao longo do tempo o melhor indicador do nível de limpeza. Quando há um bom funcionamento da área limpa, a variação será baixa, e valores fora do especificado pelas normas de BPF são muitas vezes indicativos de um novo problema na sala ou mesmos de problemas no método de amostragem.

Desta forma, os limites de alerta devem ser definidos pelo fabricante.

Limite de Alerta

Valores de limites de alerta para partículas ou micro-organismos são valores inferiores ao máximo regulamentar, mas devem ser suficientemente acima da variação normal dos resultados de contaminantes historicamente encontrada. A resposta a um valor acima do limite de alerta é muitas vezes apenas uma anotação do evento que servirá como base para uma análise de possíveis tendências, ou seja, para verificar se o evento não faz parte de um conjunto de valores anormalmente elevados.

Limite de Ação

Os limites de ação são valores estabelecidos abaixo dos limites regulamentares máximos, e normalmente são acima dos valores definidos como limites de alerta. Ocasionalmente, limites de alerta e ação podem ser definidos como o mesmo valor. Quando a sensibilidade dos métodos utilizados para detectar contaminantes viáveis e não viáveis é elevada, e a sala limpa tem demonstrado operar de forma consistente em um estado de controle, os limites de ação podem ser os mesmos estabelecidos nos regulamentos técnicos como limites de contaminação máximos.

Uma vez excedidos os limites de ação, ações deverão ser desencadeadas. Portanto, é importante que os valores sejam cuidadosamente escolhidos para evitar que o número de ações requeridas seja excessivo. Dependendo da situação, estas ações desencadeadas devem incluir itens que podem ser responsáveis por altos níveis de contaminação ambiental, tais como:

a. Investigação de possíveis alterações dos procedimentos ou equipamentos (incluindo sistemas AVAC, água e outras utilidades), que podem ser responsáveis por altos níveis contaminação;

b. Revisão das operações executadas e do comportamento dos operadores na área afetada;

c. Análises de tendência de contagens de contaminantes viáveis e não viáveis ao logo do tempo, principalmente em função da sazonalidade de abastecimento de água ou de matérias-primas e de doenças endêmicas que podem infectar os operadores;

d. Repetir ou aumentar a frequência de monitoramento;

e. Aumentar o número de pontos de monitoramento;

f. Verificações de funcionalidade e do histórico de manutenção de equipamentos, incluindo uma avaliação se os processos ainda estão operando dentro dos limites definidos no projeto e utilizados em estudos de validação;

g. Identificação dos micro-organismos detectados, com acompanhamento de investigação sobre a sua possível origem (por exemplo, o surgimento de cepas resistentes, ou infecção de operadores com um micro-organismo transmissível);

h. Alertar os operadores para o problema e, quando necessário, proceder a realização de treinamentos de reciclagem.

i. Requalificação de equipamentos ou validações de processos utilizando parâmetros de processo relevantes.

 

Sistema de Tratamento de ar

O sistema de tratamento de ar utilizado em áreas classificadas na indústria farmacêutica é o sistema AVAC (aquecimento, ventilação e ar-condicionado) também conhecido por HVAC que é a sigla em inglês para (heating, ventilation and air-conditioning). Esse sistema é de extrema importância para que as áreas classificadas mantenha a qualidade do ar no ambiente interno.

O sistema capta o ar externo que passa por diversas etapas de filtração até que seja direcionado as salas de operação, porém esse ar do ambiente externo deve ser captado em locais distantes de focos de contaminação ou calor, e deve conter em sua captação barreiras físicas que impeça a entrada de insetos e de partículas grandes. No sistema AVAC é composto pela unidade de tratamento de ar (UTA) que tem a função de manter a temperatura, umidade relativa, ventilação, e filtração do ar. Essas unidades em sua grande maioria são grandes caixas metálicas que contém ventiladores mecânicos, elementos de filtração, trocadores de calor (aquecimento e arrefecimento), atenuadores de ruídos e grelhas de entrada e saída do ar (Brasil, 2013).

O sistema de AVAC é composto por diversos filtros para manter a eficiência no seu processo de filtração que gera qualidade e pureza do ar se esse processo for utilizado corretamente a UTA, que utiliza em seus processos diversos tipos de filtro, sendo esse filtros Grossos, médios, finos, e absolutos (HEPA, EPA, ULPA). Os filtros responsáveis pela fase final do processo de tratamento do ar são os filtros  absolutos sendo eles o filtro HEPA (High efficiency particulate air filters), que são filtros de ar particulados de alta eficiência, o filtro EPA ( Efficient air filters) filtro de ar eficiente, e o filtro ULPA (Ultra low penetration air filters) Ultra filtros de ar de baixa penetração (Sanatore, 2011).

 

 

Monitoramento de partículas não viáveis

O  monitoramento de partículas não viáveis tais como pó, poeira, gotículas, fragmentos de tecidos, entre outros,  são de grande importância para monitorar a eficiência dos sistemas de filtração e troca do ar interno das áreas classificadas que tem em seu ponto critico o filtro HEPA que tem a finalidade de garantir a filtração de partículas de até 0,3 μm, já que as legislações tem a exigência em especial para partículas de 0,5 μm e 5,0 μm, que são parâmetros de avaliação para qualificação das áreas classificadas de acordo com o seu grau, sendo estabelecidos parâmetros para as áreas em repouso e em operação. O monitoramento dessas áreas são feitos com equipamentos portáteis que medem pelo tempo de 1 minuto as partículas em suspensão  nos pontos críticos estabelecidos nos estudos de validação, e o resultado dessa análise é impresso e anexado em um laudo com os dados da área e o ponto de coleta da amostragem, sendo verificado se o equipamento esta com sua calibração dentro do prazo de validade, a exceção é para o envase asséptico que é exigido o monitoramento dentro do fluxo laminar unidirecional em grau A por todo o período de operação com a sonda fixada na altura da posição de trabalho sendo a 30 cm dos operadores.

 

 

 

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As medidas tomadas nas indústrias farmacêuticas para controle microbiológico em todas as suas atividades, segue normas pré-estabelecidas pelos órgãos competentes, só obtendo eficácia quando  toda a sua estrutura está comprometida em realizar de maneira precisa suas atividades, desde o seu início do processo que são o recebimento de matérias primas, materiais de embalagem, entre outro, até sua conclusão em produto acabado. Esse objetivo só é válido quando se tem uma equipe de profissionais comprometidos com o sucesso de seu trabalho em fornecer qualidade e respeito ao consumidor final que espera das Indústrias Farmacêuticas ética em todas as suas atividades operacionais.

 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Universidade Nove de Julho – UNINOVE – Graduação em Farmácia e Bioquímica elaborado por Lucas Lopes dos Santos Santana: Monitoramento ambiental de Partículas viáveis em áreas classificadas na Indústria Farmacêutica – São Paulo – Novembro 2015

 

BRITTO, J. F. B. Projeto básico de salas limpas –Parte 1.Rev Soc Bra Con Cont nº54, p. 46-61- 2011.

 

PEREIRA, C.C. Identificação da microbiota presente em áreas classificadas de produção de uma indústria farmacêutica.Dissertação (Especialização) – Programa de Pós-Graduação em Microbiologia, Instituto de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte – 2009.

 

BRASIL,  2010 – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Resolução de diretoria Colegiada – RDC n°17, de 16 de abril de 2010, que trata das Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.

 

BRASIL, 2013 – Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Guia da qualidade para sistemas de tratamento de ar e monitoramento ambiental na indústria farmacêutica.

 

ABREU, C.S.; PINTO, T. J.A.; OLIVEIRA, D.C. Áreas limpas: estudo de correlação entre partículas viáveis e não-viáveis. Rev Bras Cienc Farm., 39, nº 2: 177-184 – 2003.

 

XAVIER, M.P.; VIEIRA, A.A.R.M.; SILVA, A.S.S.; XAVIER, M.A.S.; XAVIER, A.R.E.O. Importância do monitoramento ambiental em áreas classificadas. ISSN 1983-4209 – Volume 09 – Número 04 – 2013.

 

SUTTON, S. Qualificação de um programa de Monitoramento ambiental – seleção / justificativa dos locais de amostragem. Revista da Sociedade Brasileira de Controle de  Contaminação – edição nº43, p. 34-38- 2009.

 

AMARAL, F. D. Contaminação Microbiana em Ambiente Industrial Farmacêutico. Revista da Sociedade Brasileira de Controle de Contaminação, São Paulo, ano 6, n. 57, p. 32-37, jan. 2004.

 

KOCHEVAR, S.D. Guia básico para a tecnologia de partículas – janeiro de 2006.

 

PAZ, A.S. Monitoramento de partículas. Revista da Sociedade Brasileira de Controle de Contaminação, São Paulo, edição 35-35, julho/agosto 2008.

 

SENATORE, J.A. Filtros de ar: normalização, tendências e panorama geral. Revista da Sociedade Brasileira de Controle de  Contaminação – edição nº53, p. 38-49- maio/junho  2011.