Há tempos venho ensaiando escrever sobre Holding Time, pois, infelizmente, não temos muitos artigos ou guias disponíveis sobre o assunto. Mas depois de muito estudo, acompanhamentos de cases reais e até mesmo a realização de um curso com o tema (até então inédito no Brasil), creio que chegou o momento de compartilhar o pouco que aprendi.

Nas caminhadas pelo país me deparei com alguns erros recorrentes e interpretações equivocadas sobre o estudo que a partir de agora deixarei registradas por meio deste post evidenciando de maneira técnica os pontos em desacordo.

E sem mais delongas, vamos ao que interessa:

10  erros mais frequentes no Holding Time

1. Holding Time não é validação

Este é o primeiro e grande equívoco. O estudo de holding time é um segmento, ou uma continuidade, da validação de processo, uma etapa complementar que tem como propósito comprovar que os tempos e condições de estocagem decorrentes de paradas entre as etapas produtivas não impactam na qualidade do produto e não trazem qualquer risco à saúde do paciente.

Além disso, este estudo para que possa ser conclusivo precisa ter reprodutibilidade de resultados. Se esse não for o conceito de validação não sei mais o que pode ser. rsss

Lembrando que é um requisito obrigatório para o registro de medicamentos e que pode ser realizado nos mesmos lotes em escala comercial da fase 2 da validação de processo, porém, os protocolos e relatórios devem ser individuais. Não é permitida a emissão de 1 único protocolo e relatório para os estudos de Validação de Processo e Holding Time.

[quote_center]PS: O HT deve estar contemplado no gerenciamento de risco de processo e deve possuir uma análise de risco específica para o produto a ser avaliado.[/quote_center]

2. Acompanhamento de apenas 1 lote no estudo de Holding Time

Como podemos comprovar a reprodutibilidade se avaliamos os resultados de apenas 1 lote?

Qual o comparativo???

O conceito básico de validação requer, no mínimo, o acompanhamento de 3 lotes consecutivos.

Isso vale para validação para processo, limpeza, qualificação de desempenho e também para Holding Time.

É estatístico!

Um resultado não me diz nada, pode ser sorte.

Dois resultados dão uma reta, ou podem ser considerados como coincidência.

Três resultados são a contra prova necessária para afirmar a qualidade do produto por meio da reprodutibilidade dos resultados. A partir daí já dá para traçar uma tendência.

3. Uso de alíquotas para representar o lote durante o estudo de Holding Time

A ideia da alíquota é maravilhosa porque em tese não travaria os lotes em estudos. O processo poderia prosseguir normalmente, até mesmo ser liberado para comercialização.

A grande questão é que nem sempre é possível colocar um alíquota utilizada para testar o HT para ser processada nos demais equipamentos da rota produtiva, pois não haveria quantidade suficiente para dar continuidade no processo por meio das etapas subsequentes. Sendo que o objetivo do estudo é avaliar o impacto das paradas no produto final, como poderia fazer tal conclusão se a alíquota não foi submetida à todas as etapas requeridas para o processo e não terá um produto acabado para ser colocado em estabilidade?

Desta forma, fica claro que a ideia é linda, mas não funciona na prática.

4. Liberação dos produtos logo após a conclusão do processo produtivo e liberação pelo CQ (micro e físico-químico)

Todos os lotes do estudo de Holding Time (tempo de espera), obrigatoriamente, devem ser submetidos ao estudo de estabilidade para comprovar que as paradas dos produtos intermediários e do granel, e suas respectivas condições de armazenamento, não impactaram na qualidade e segurança do medicamento.

E se as amostras dos lotes de Holding Time serão submetidos ao estudo de longa duração, quando poderemos liberar os lotes para comercialização?

Levando em consideração que este tipo de estabilidade dura todo o tempo de validade do produto, este não poderia ser liberado e os lotes perdidos.

Nesse sentido, uma estratégia é emitir um relatório parcial após os resultados da estabilidade acelerada. Pode até demorar, mas o prejuízo é menor.

5. Escolha do pior caso para o Holding Time de pesagem

Há empresas que adotam esta estratégia, mas não há respaldo científico para isso visto que devemos levar em consideração as características e diferenças de cada molécula ou da formulação da qual ela fará parte.

Exemplos:

• Higroscopicidade
• Fotossensibilidade
• Polimorfismo
• Formação de produto de degradação
• Etc…

São muito fatores que devemos levar em consideração em termos físico-químico e até mesmo microbiológico e por isso não há como listar todos aqui neste post.

Mas como podem ver, as características individuais não viabilizam a execução do estudo por meio da seleção do pior caso. Sendo assim, devemos fazer para 100% das MPs.

6. Não é necessário realizar o estudo de estabilidade após o Holding Time

A Anvisa, por meio da RDC nº 658/2022 determina, no mínimo, a realização de estabilidade de acompanhamento. Porém, em reuniões da Agência com as indústrias farmacêuticas, em diversos momentos, deixou clara a necessidade, ou recomendação, de fazer os estudos de longa duração porque possuem mais pontos deixando os gráficos de tendência (tratamento estatístico dos resultados) mais robusto.

E vale lembrar que mesmo Anvisa  deixou claro que isso não é novo. Essa necessidade está descrita no Guia do EMA, conforme demonstrado abaixo:

 “The product shelf-life should be calculated according to the Note for Guidance on the start of shelf-life of the finished dosage form (ref . 9). If other approaches to calculate the start of shelf life are proposed, these should be described and justified by the inclusion of supporting data from batches that represent the full proposed holding time of the bulk product (intermediate) in the finished product stability program.”

Já o Annex 4 do WHO diz o seguinte:

“All testing of bulk intermediates and product should be performed using validated stability-indicating methods.”

“Batches of finished products made from intermediates or bulk products and subjected to a hold-time study should be considered for long-term stability testing if data show adverse trending or shifting patterns during the intermediate time points up to the end of the shelf-life.”

Este ponto também está muito claro na RDC nº 658/2022:

“Art. 273. O programa de estabilidade de acompanhamento aplica-se, principalmente, ao medicamento na embalagem em que é vendido, mas também deve ser considerada a inclusão de produtos a granel no programa.

Art. 274. O impacto sobre a estabilidade do produto embalado deve ser avaliado e estudado sob as condições de estabilidade de longa duração quando o produto a granel é armazenado por um longo período antes de ser embalado e/ou expedido de um local de fabricação para um local de embalagem.

§1º Deve ser avaliada a estabilidade dos intermediários que são armazenados e utilizados durante períodos prolongados.

§2º Deve ser avaliada a estabilidade do produto reconstituído caso esta seja impactada pelas condições de armazenamento de produto a granel.”

Desta forma, assim como temos que validar os lotes em escala industrial para registrar um produto novo, este também deve ser submetido ao estudo holding time. Amostras dos 3 lotes (HT)  devem ser colocadas para a estabilidade de longa duração para determinar o prazo de validade do produto.

7. Para que realizar amostragens periódicas?

O guia do WHO Annex 4 é enfático ao mencionar as periodicidades das amostragens em cada etapa produtiva. Inclusive traz alguns exemplos para formas farmacêuticas sólidas por meio da Table A4.1:
“Examples of stages, study times and tests that may be considered, based on risk assessment and specific product needs”.

Sendo assim, que sentido faria o estudo se não conseguimos ver a tendência de queda, aumento ou mesmo de estabilidade de um atributo crítico da qualidade (ACQ)?

A periodicidade de cada amostra das etapas desafiadas, e seus respectivos tempos de retiradas, devem estar descritos em protocolo e precisam de um racional científico.

8. Não precisa fazer o Holding Time de transporte de produtos intermediários e de semiacabados porque a qualificação de transporte já foi realizada

Caso na empresa haja o transporte de semiacabados, produtos intermediários ou mesmo do granel, as condições de armazenamento e o tempo de duração deste transporte deve ser validado.

Segundo o guia do EMA:

“For transportation of bulk product (intermediate) between manufacturing sites guidanceis given in GMP Annex 15 on how transport should be taken into consideration. The impact of short or longer excursions outside of the original storage conditions should be discussed, where necessary, supported by accelerated or real time stability data.”

 A qualificação de transporte não se avalia a qualidade de produto por produto, aliás, o foco é justamente avaliar se as embalagens, ou mesmo o caminhão mantém a temperatura e umidade sob controle por meio de monitoramento com data loggers validáveis (CFR 21 part 11 – importante!!!). Avaliamos as excursões de temperatura.

No caso de HT de transporte, o enfoque é a qualidade do produto, o que demanda análise das amostras após estas serem submetidas aos testes de estabilidade (produto acabado).

9. Emissão apenas de 1 relatório

A emissão de 1 relatório pode ser aceita, sem problema algum. Desde de que seja após os resultados micro e físico-químicos dos 3 lotes de HT colocados em estabilidade de longa duração. Estamos falando em um período não inferior a 24 meses…

Como estratégia para liberação dos lotes, e até mesmo para avaliação do comportamento do produto, a sugestão aqui é emitir um relatório parcial após a realização do estudo de estabilidade acelerada. Apesar de ser um estudo a mais, os lotes não ficam “condenados”. Aqui existe uma possibilidade de liberação para comercialização. O que deixa a produção, financeiro, diretoria e PCP muito felizes, dentro do possível, é claro!

10. Relatórios de Holding Time sem estudo estatístico dos resultados

Como estamos avaliando o impacto dos tempos de parada e condições de estocagem dos processos produtivos, precisamos de dados para analisar a tendência dos resultados analíticos da estabilidade em comparação com os de liberação do produto. Este comparativo apenas é possível ser feito por meio de uma avaliação estatística.

O Annex 4 do WHO diz o seguinte:

“Where appropriate, statistical analysis of the data generated should be performed to identify trends and to justify the limits and hold time set.”

Como temos que avaliar a tendência, sendo esta uma ferramenta estatística, logo respondemos também ao item 2 deste post, visto que não se faz estatística com apenas 1 dado. Precisamos de comparativos para se ter um resultado.

Conclusão

Diante das informações acima expostas demonstrei alguns erros que ainda são cometidos por alguns profissionais da indústria farmacêutica.

A ideia deste artigo era justamente chamar a atenção para as normas e guias sobre o tema que trazem as diretrizes mínimas para um estudo bem executado, sendo que o objetivo é avaliar a qualidade e segurança, além do risco do paciente que são submetidos às terapias com medicamentos que foram desafiados em seus tempos de parada (holding time) e respectivas condições de estocagem e/ou transporte durante a execução do processo produtivo.

Somente com um estudo completo, robusto e cientificamente embasado, ou seja, sem o famoso “jeitinho brasileiro”, é que conseguimos concluir um estudo de holding time perfeito.

O objetivo deste artigo era trazer apenas alguns erros e mostrar a forma correta de se conduzir o estudo. Imagino que ainda possam haver dúvidas por parte dos colegas de validação e de seus gestores, ou mesmo que estes necessitem de algumas dicas.

Nesse sentido, temos a última turma do CURSO DE HOLDING TIME

24/11/2023

Para mais informações acesse o link:

https://cursosfarmaceuticas.com.br/produto/curso-de-holding-time-presencial-sao-paulo/

Referências

ANVISA – RESOLUÇÃO – RDC Nº 658 DE 2023 Dispõe sobre as Diretrizes Gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.

EMA – Guideline on man ufacture of the finished dosage form – 2017

WHO – Annex 4 – General guidance on hold-time studies