Uso de amostragem por rinsagem na validação de limpeza

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jul 2, 2014

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O uso da rinsagem na validação de limpeza é algo muito questionado entre os profissionais da área.

Por ser um método indireto, ele não é tão preciso como o método direto, que utiliza a amostragem por swab, em uma área determinada, nos pontos mais críticos do equipamento.

Como é feita a rinsagem?

A rinsagem ocorre após a limpeza do equipamento ter sido finalizada. É um método mais simples do que a amostragem direta.

Normalmente, um equipamento de produção de IFA (Processo de Fabricação de um Insumo Farmacêutico Ativo) sofre vários ciclos de lavagem.

Utiliza-se a água/solvente do último ciclo de lavagem do equipamento em estudo para a amostragem. Esta amostra será utilizada para quantificar o resíduo que permaneceu após a limpeza.

A quantidade de resíduo final no equipamento pode ser interpretada como sendo a mesma quantidade de resíduo na última porção de solvente de lavagem/rinsagem. Esta suposição é baseada na consideração de pior caso, no qual que uma lavagem/rinsagem posterior a do estudo não seria mais eficiente do que a lavagem em questão.

Neste estudo, deve ser determinado o volume de amostragem e o tipo de solvente a ser utilizado (rinsagem).

É importante assegurar que o solvente escolhido permita a recuperação apropriada dos resíduos a serem quantificados.

Vantagem

Cobre toda a superfície do equipamento (incluindo partes de difícil acesso ou inacessíveis ao swab). Ideal para equipamentos com grande área de superfície.

A vantagem deste tipo de amostragem é que todo o equipamento será alcançado pelo solvente, mesmo as partes mais inacessíveis e que não podem ser desmontadas (ex.: vedações, frestas, tubulações etc.).

Desvantagem

A precisão é questionável.

Equipamentos com pontos de difícil limpeza podem ter um falso resultado.

Resíduos secos ou ressecados, e/ou insolúveis em água podem não sair facilmente apenas com o enxágues. Neste caso deve ser utilizado, obrigatoriamente, o swab para amostragem.

Diferente do swab, que pode amostrar diversos tipos de superfícies em um mesmo equipamento, na rinsagem a amostragem é feita como um todo, desconsiderando as diferentes superfícies (MOC – Material Of Construction).

Uma saída para esta situação é realizar uma rinsagem para cada tipo de material/superfície. Mas para cada um deve haver um fator de recuperação específico.

Determinação do resíduo

O resíduo na amostra coletada do solvente deve ser determinado por métodos analíticos específico previamente validados.

Este resíduo pode ser calculado de acordo com a seguinte equação:

Critérios de aceitação baseados em limites de rinsagem

A quantidade de resíduo no equipamento será igual à quantidade de resíduo da última lavagem.

O MACO (Maximum Allowable Carryover) é usualmente calculado para cada produto.

Cálculo

Estabelece-se a quantidade aceitável de contaminante a ser transferida para o próximo produto – MACO (Maximum Allowable Carryover), utilizando-se a Equação 1:

Equação 1- MACO baseado em dose diária terapêutica

MACO = DTDanterior x TML
FS x DTDseguinte

Onde:

MACO – Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitável do produto contaminante para o próximo produto.
DTDanterior – Dose terapêutica diária padrão do produto contaminante (anterior).
DTDseguinte – Dose terapêutica diária padrão do produto que sofre a contaminação (seguinte).
TML – Tamanho mínimo de lote do produto que sofre a contaminação (seguinte).
FS – Fator de segurança (normalmente utiliza-se o valor 1000).

Valor alvo para limites de enxágue

Onde:

MACO – Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitável do produto contaminante para o próximo produto.

V – Volume de enxágue (L)

Após a quantificação do resíduo na amostra, deve ser determinado, através de cálculo, o resíduo no equipamento limpo.

Determinação da quantidade de resíduo no equipamento limpo por enxágue (rinsagem)

[quote_center]M = V*(C – CB)[/quote_center]

Onde:

M – Quantidade de resíduo no equipamento limpo (mg)

V – Volume da última porção de solvente de lavagem

C – Concentração das impurezas na amostra (mg/L)

CB – Branco do solvente de lavagem.

Note que M deve ser menor do que o valor alvo.

O melhor para a validação de limpeza é avaliar criteriosamente cada equipamento para definir o tipo mais adequado de amostragem. Mas sempre que possível a combinação dos dois métodos, direto e indireto é recomendável.

Agora que já conhece este outro método de amostragem, a rinsagem na validação de limpeza, escolha qual mais se adequa ao seu estudo/equipamento e inicie a elaboração do seu protocolo.

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Nota sobre o uso do TOC (ANVISA)

“O uso do equipamento de TOC para a determinação de resíduos em validação de limpeza tem crescido. Seuuso é possível, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parâmetros, e o limite de aceitação estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, não sendo aceitáveis, portanto, valores empíricos como 500 ppb, pois tais valores não podem por si só estabelecer uma correlação com a concentração do contaminante.

Além disso, para análises em equipamentos de TOC é necessário que os compostos sejam solúveis em água. Compostos solúveis em água são raros em validação de limpeza, pois o critério de escolha para o pior caso geralmente é a insolubilidade em água, portanto, esse equipamento geralmente é mais utilizado para resíduos de detergentes, que são plenamente solúveis em água.

Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analíticos, representados pela
água utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.” Guias da Qualidade – ANVISA 2006

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