Principais erros nas doses mínimas e máximas para os cálculos de Validação de limpeza

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Tenho observado há algum tempo que muitos profissionais possuem certa dificuldade, ou até mesmo possuem um conceito equivocado, sobre a correta determinação das mínimas e máximas doses para os cálculos de validação de limpeza.

Algo que parece simples a primeira vista, mas que muitas vezes ao ser equivocadamente determinado podem condenar toda o estudo de validação de limpeza.

Antes de explicar o conceito correto de cada tipo de avaliação de dose, vamos entender um pouco mais sobre os erros cometidos:

Principais erros na determinação de doses mínimas e máximas para o cálculos de Validação de limpeza

syringe and medicine bottles as symbol of doping

Ao iniciar os cálculos para a validação de limpeza, um dos primeiros passos é a definição das doses mínimas e máximas. Esta avaliação deve ser feita por meio da análise do profissional de validação, preferencialmente por um FARMACÊUTICO, da posologia da bula. A análise equivocada da posologia, e da interpretação dos conceitos de máximas e mínimas doses, vão certamente gerar limites de residuais da validação de limpeza errados.

Vamos entender melhor estes erros conceituais:

Erro na avaliação da mínima dose do pior caso

A mínima dose muitas vezes é considerada como a menor dose da apresentação do medicamento, e o profissional nem ao menos lê a posologia inteira para entender melhor o esquema posológico considerando idade, peso, populações especiais, etc. E por isso, os principais erros foram listados abaixo:

  • Não considerar a posologia para crianças
  • Não considerar a menor idade da criança indicada na bula
  • Não corrigir a massa corpórea (peso) da criança segundo sua idade e sexo (SBP e WHO/OMS)
  • Não considerar o peso de bebês prematuros, caso na posologia não haja restrições para idade
  • Em caso de soluções orais, não considerar o número mínimo de gotas do esquema posológico
  • Não converter a superfície de área corpórea (BSA) para a menor população indicada (peso, sexo e altura) em doses expressas em mg/cm2 (medicamentos injetáveis).
  • Utilizar cálculos de conversão de BSA em animais e não em humanos – estou vendo muito isso!!!!
  • Não converter corretamente UI (unidades internacionais em mg)
  • Não utilizar a unidade de medida correta da dose segundo a fórmula escolhida para o cálculo (ANVISA ou Le Blanc)

Tais equívocos muitas vezes se dá porque o profissional, que muitas vezes é um farmacêutico de formação, não teve este aprendizado de definição/avaliação de dose posológica na faculdade. Este é um dos grande problemas da formação do farmacêutico no país. Por incrível que pareça, este aprendizado não é ministrado aos alunos em formação. Uma vergonha!

Erro na avaliação da máxima dose do subsequente

Aqui é onde encontramos o principal, mais frequente, e fatal erro para o cálculo de validação de limpeza: entendimento incorreto da definição da máxima do SUBSEQUENTE.

Aqui não avaliamos a quantidade do ativo do subsequente, e sim o volume (mL) ou a quantidade (g) do medicamento administrado ao paciente por dia.

É importante entender que o SUBSEQUENTE NADA MAIS É UM DO QUE UM VEÍCULO QUE VAI CARREAR O CONTAMINANTE, e por isso, não importa aqui o ativo, e sim o quanto do medicamento ao todo é administrado ao paciente contendo um contaminante ao dia.

O subsequente apenas tem um papel de veículo para o contaminante. Então, não é o ativo do subsequente que carrega o contaminante (pior caso), e sim a formulação do medicamento como um todo.

Listando os principais erros para melhor compreensão:

  • Considerar a máxima dose do ativo e não do produto como um todo
  • Não calcular segundo os mg/dia, qual seria o volume do produto (mL) ou quantidade do produto (g) administrado ao paciente
  • Considerar a unidade de medida como mg
  • Não considerar/multiplicar o peso médio de comprimidos e cápsulas nas doses diárias descritas
  • Não considerar o número de gotas/mL para correção do volume, ou padronizar em 20 gotas/mL desconsiderando a densidade do produto
  • Não avaliar a comorbidade mais crítica descrita no esquema posológico, ou seja, aquela que precisa de maior dose diária
  • Não corrigir doses expressas em mg/Kg para pacientes pediátricos segundo a maior idade, sexo e peso da criança, conforme determinado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e OMS/WHO
  • Padronizar o peso da criança como 12 Kg (não entendo da onde tiraram esta ideia…)
  • Não avaliar o peso de meninos e de meninas de forma distinta para medicamentos pediátricos
  • Achar que meninos e meninas possuem o mesmo peso padrão
  • Achar que meninos e meninas de 12 anos pesam 50 Kg
  • Corrigir doses expressas em mg/Kg para adultos considerando um peso padrão de 50 ou 70 Kg, desconsiderando que homens adultos podem pesar muito mais que isso (muitos, pesam mais de 100 Kg).

Aliás, este erro que está atualmente sendo aplicado pelos profissionais e discutiremos a seguir.

Correção da máxima dose segundo o “peso padrão”

Acho importante discutir este erro que vem sendo cometido por diversos profissionais nos últimos tempos: corrigir a máxima dose para um peso de 50Kg (considerando o EMA) ou 70 Kg considerando a OMS.

Não entendi de onde veio esta ideia, e que matematicamente não faz qualquer sentido.

A questão é que após a determinação do PDE, que leva em consideração o peso de 50 Kg como massa corpórea para ser mais protetivo, muito profissionais acreditam que tal correção também deve ser feita na determinação da máxima dose. Algo que não faz o menor sentido porque o limite da validação será AUMENTADO, e justamente isso que não queremos.

Afinal, o que importa na validação de limpeza não seria o menor limite? E o por quê desta correção justamente se isso vai acarretar em uma aumento deste limite?

Não tem lógica!!!

Lembrando que a máxima dose é posológica deve ser respeitada, pois aqui temos que levar em consideração o impacto na saúde do paciente. E quanto maior a massa corpórea do paciente, maior será o volume ou quantidade do medicamento administrado contaminado com o pior caso que o paciente pode fazer uso por dia. E este ó cenário mais crítico para a validação de limpeza e também para a saúde do paciente. Não podemos ignorar isso.

Vou explicar melhor demonstrando os cálculos:

Como determinar corretamente a mínima dose terapêutica

Agora que discutimos sobre os principais erros, fica mais fácil entender como definir corretamente a menor dose terapêutica:

  • Refere-se ao ativo eleito como pior caso
  • Menor dose descrita em bula segundo a menor idade, sexo e peso do paciente
  • Considerar prematuros nascido a partir da 28º semana de gestação (1 Kg segundo a SBP), se a bula não fizer restrição da idade e peso
  • Utilizar o peso em microgramas (µg) para o cálculo de Le Blanc e miligramas (mg) para o cálculo da ANVISA
  • Considerar o Finger Tip Unit (FTU) para semissólidos, quando não houver informações na bula
  • Utilizar a menor dose posológica da bula e não da apresentação do medicamento
  • Corrigir doses expressas em mg/m2 segundo a menor BSA (Body Surface Area)
  • Utilizar cálculos de conversão de BSA em humanos e não em animais
  • Converter corretamente UI (unidades internacionais em mg) segundo informações da bula ou de referências bibliográficas confiáveis.

Demonstrando com um exemplo prático:

Como determinar corretamente a máxima dose administrada ao paciente

A bottle of cold medicine poured into a spoon

Como foi discutido anteriormente, este é um dos maiores erros cometidos pelos profissionais de validação.

Então, vamos listar o conceito correto para que todos possam acertar, e até mesmo rever seus cálculos de VL:

  • Considerar a máxima dose do produto administrado, e não do ativo
  • Considerar o volume do produto (mL) ou quantidade do produto (g) administrado ao paciente por dia de acordo com a forma farmacêutica do produto
  • Multiplicar o peso médio de comprimidos e cápsulas nas doses diárias descritas
  • Considerar o número de gotas/mL para correção do volume segundo informações da bula
  • Avaliar posologia segundo a comorbidade mais crítica descrita, ou seja, aquela que precisa de maior dose diária
  • Corrigir doses expressas em mg/Kg para pacientes pediátricos segundo a maior idade, sexo e peso da criança, conforme determinado pela Sociedade Brasileira de Pediatria e OMS/WHO
  • Avaliar o peso de meninos e de meninas de forma distinta para medicamentos pediátricos (meninos pesam mais), caso não exista uma tabela de peso x idade da criança x dose
  • Não corrigir doses expressas em mg/Kg para adultos considerando um peso padrão de 50 ou 70 Kg.

Conclusão

Equívocos na determinação das mínimas e máximas doses para os cálculos da validação de limpeza, infelizmente, são frequentes.

E por isso, é importante que o profissional farmacêutico da equipe de validação avalie de forma individual e cautelosa o esquema posológico de cada medicamento individualmente. Esta avaliação precisa estar descrita em um documento oficial auditável, permitindo a integridade dos dados e a rastreabilidade das informações.

Fiquem atentos a instruções de colegas que não possuem racional científico como base, e não saia revisando dados tão importantes sem avaliar o impacto real para a saúde dos pacientes, pois a validação de limpeza deve ser totalmente baseada em risco.

E para aqueles que tiveram paciência de ler o texto até o final, fica aqui a minha gratidão! Espero ter contribuído com alguns esclarecimentos.

Até a próxima!

Abraços,

​Fernanda de Oliveira Bidoia
Diretora Executiva
Consultora de SGQ,  Validação e Qualificação
Consultoria Farmacêuticas

Tel: 55 11 3392 2424
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