Cuidados e Tratamento da Depressão

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De uma maneira geral, os sintomas de depressão se confundem bastante com sintomas de outras doenças. E saber qual a diferença entre um quadro de tristeza, por exemplo, e um caso real de depressão não é a tarefa das mais simples do mundo. Tristeza é uma emoção, enquanto depressão é uma doença. Os sintomas da depressão podem ser severos o suficiente para dominar a vida de uma pessoa e interferir profundamente em sua rotina diária.

É como se você estivesse atolado em um mar de areia movediça e, não importa quanta força faça, apenas não consegue sair dali. Baseado nisso, abordaremos a seguir essa patologia que tem afetado milhões de pessoas no mundo inteiro.

1 – FISIOPATOLOGIA

A) Hipótese Monoaminérgica: A depressão pode ser causada por níveis cerebrais diminuídos dos neurotransmissores NOREPINEFRINA, SEROTONINA e DOPAMINA.

B) Alterações Pós-Sinápticas na Sensibilidade dos Receptores: Estudos realizados recentemente demonstraram que a dessensibilização ou infrarregulação dos receptores de Norepinefrina ou de Serotonina podem estar relacionadas com o início dos efeitos antidepressivos.

C) Hipótese da Desregulação: Ressalta uma falha na regulação homeostática dos sistemas neurotransmissores, em lugar de aumentos ou diminuições absolutas nas suas atividades.

D) Hipótese da Ligação Serotonina – Norepinefrina: Sugere que as atividades da Serotonina e da Norepinefrina estão ligadas, de modo que ambos os sistemas, Serotoninérgico e Noradrenérgico, estão envolvidos na resposta aos antidepressivos.

E) Papel da Dopamina: Estudos apontam que o aumento da atividade da Dopamina na Via Mesolímbica contribui para a atividade antidepressiva.

 

2 – MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DEPRESSÃO

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Muitas vezes os sintomas começam devagar e nem mesmo podem ser percebidos. Mas aqui esclarecemos como pode acontecer a evolução dos sintomas da depressão:

2.1 – Sintomas Emocionais: Ocorre diminuição da capacidade de sentir prazer, perda de interesse pelas atividades habituais, tristeza, pessimismo, crises de choro, desamparo, ansiedade ( presente em cerca de 90% dos pacientes ambulatoriais deprimidos ), sentimento de culpa e manifestações psicóticas – alucinações auditivas e delírios.

2.2 – Sintomas Físicos: Fadiga, dor ( particularmente cefaléia ), transtorno do sono, diminuição ou aumento do apetite, perda do interesse sexual, queixas gastrintestinais, alterações cardiovasculares – principalmente palpitações.

2.3 – Sintomas Intelectuais ou Cognitivos: Diminuição da capacidade de concentração ou pensamento lento, memória deficiente para eventos recentes, confusão e indecisão.

2.4 – Distúrbios Psicomotores: Ocorre retardo psicomotor ( movimentos físicos, processos do pensamento e fala alentecidos ) ou agitação psicomotora.

 

3 – DIAGNÓSTICO

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Para que se concretize o estado depressivo, são necessários estar presentes cinco ou mais dos sintomas a seguir quase todos os dias, durante o período de duas semanas e causem sofrimento ou prejuízo significativo ( o humor deprimido ou a perda de interesse ou prazer devem estar presentes em adultos; ou humor irritável em crianças e adolescentes ):

  • Humor deprimido;
  • Diminuição do interesse ou prazer em quase todas as atividades;
  • Perda ou ganho de peso;
  • Insônia ou hipersônia;
  • Agitação ou retardo psicomotor;
  • Fadiga ou perda de energia;
  • Sentimento de inutilidade ou culpa excessiva;
  • Capacidade diminuída de concentração ou indecisão;
  • Pensamentos recorrentes de morte,
  • Ideação suicida sem um plano específico, tentativa de suicídio ou plano para cometer suicídio.

O episódio depressivo não deve ser atribuível aos efeitos fisiológicos de uma substância ou a outra condição clínica. O estabelecimento do diagnóstico exige revisão dos medicamentos, exame físico, exame do estado mental, hemograma completo, provas de função da tireóide e determinação dos eletrólitos.

Muitas doenças crônicas e transtornos de abuso e dependência de substâncias estão associados à depressão. Os medicamentos associados à depressão incluem muitos anti-hipertensivos, contraceptivos orais, isotretinoína e muitos outros fármacos.

 

4 – TRATAMENTO

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Consiste em reduzir os sintomas da depressão, reduzir ao mínimo os efeitos adversos, garantir a adesão do paciente ao esquema prescrito, facilitar o retorno ao nível de funcionamento observado antes da morbidade e evitar episódios depressivos adicionais.

 

4.1 – Terapia Não Farmacológica

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A psicoterapia pode constituir a terapia de primeira linha para o episódio da depressão de grau leve à moderado, porém, a psicoterapia isoladamente não é recomendada para o tratamento agudo da depressão grave ou estado psicótico grave. Com exceção deste estado depressivo, a terapia cognitiva, a terapia comportamental e a psicoterapia interpessoal, apresentam determinada eficácia no tratamento da doença.

Eletroconvulsoterapia: É uma terapia que consiste na passagem de uma corrente elétrica de alta voltagem sobre a região temporal do SNC, a fim de provocar dessincronização traumática da atividade cerebral do paciente. Constitui um tratamento seguro e efetivo para a depressão. É utilizada quando há necessidade de resposta rápida, quando os riscos de outros tratamentos superam os benefícios potenciais, quando existe histórico de resposta precária a fármacos e quando o paciente demonstra preferência por esse tipo de terapia.

Nesse tipo de tratamento, constata-se resposta terapêutica rápida – 10 a 14 dias. Essa terapia é realizada mediante aplicação de anestesia no paciente.

 

4.2 – Terapia Farmacológica

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A escolha dos antidepressivos é influenciada pelo:

  • Histórico de resposta do paciente e dos familiares;
  • Condições clínicas concomitantes;
  • Sintomas de apresentação;
  • Potencial de interações medicamentosas;
  • Perfil de efeitos colaterais;
  • Preferência do paciente;
  • Custo do medicamento.

Entre 65% e 70 % dos pacientes com depressão de grau severo, melhoram com a terapia farmacológica.

Os indivíduos com depressão psicótica, geralmente necessitam da combinação de antidepressivos e antipsicóticos.

A fase aguda do tratamento dura de 6 a 12 semanas, e o objetivo consiste em obter a remissão dos sintomas.

A fase seguinte ( de 4 a 9 meses depois da remissão ) procura eliminar os sintomas residuais ou prevenir a ocorrência de recidiva. Em seguida, tem-se a fase da manutenção ( de 12 a 36 meses ou mais ), cujo objetivo é prevenir a recidiva de um novo episódio de depressão.

Os pacientes idosos devem receber metade da dose inicial administrada a adultos mais jovens, e a dose deve ser aumentada mais lentamente. O indivíduo idoso pode necessitar de 6 a 12 semanas de tratamento para obter a resposta antidepressiva desejada.

Alguns médicos recomendam tratamento permanente para indivíduos com menos de 40 anos de idade que sofreram dois ou mais episódios anteriores, bem como para todos os indivíduos com três ou mais episódios anteriores. Os pacientes precisam ser instruídos sobre a demora da resposta antidepressiva e sobre a importância da adesão antes de iniciar o tratamento e durante toda sua duração.

A seguir, veremos alguns exemplos de antidepressivos bem como suas ações farmacológicas:

 

lnibidores da Monoaminoxidase

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Os primeiros antidepressivos clinicamente eficazes a serem descobertos foram os inibi­dores imediatos da enzima MAO. Foram desco­bertos acidentalmente ao observar-se que uma droga tuberculostática aliviava a depres­são que coexistia em alguns dos pacientes portadores de tuberculose. Logo descobriu-se que a droga tuberculostática, que possuía igualmente atividade antidepressiva, inibia a enzima MAO.

Em seguida, demonstrou-se que a inibição da MAO não estava relacionada às suas ações tuberculostáticas, mas era o evento bioquímico imediato que, em última análise, originava suas ações antidepressivas. Esta descoberta deu origem à síntese de maior número de drogas nas décadas de 1950 e 1960.

Essas drogas inibiam a MAO, mas não apresentavam propriedades adicionais indesejadas (como as propriedades tubercu­lostáticas). Embora mais conhecidos como poderosos antidepressivos, os IMAO também são agentes terapêuticos para certos transtornos de ansiedade, como o transtorno do pânico e a fobia social.

 

Inibidores da monoaminoxidase (IMAO)

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  • IMAO clássicos – irreversíveis e não-seletivos
  • Fenelzina
  • Tranilcipromina
  • Isocarboxazida
  • Nialamida
  • IRMA – Inibidores reversíveis da MAO A
  • Moclobemida
  • Inibidor seletivo da MAO B
  • Selegilina

Todos os IMAO originais são inibidores enzimáticos irreversíveis. Ligam-se à MAO de modo irreversível, destruindo definitivamente a função desta enzima. A atividade enzimática só é restabelecida após a síntese de novas moléculas de MAO. Algumas vezes estes inibidores são chamados de “suícidas”, porque, uma vez a enzima se ligando ao inibidor, este, em essência, comete suicídio, pois não mais exercerá sua função até que nova molécula de enzima seja sinte­tizada pelo DNA neuronal no núcleo da célula.

Existem dois subtipos de MAO, A e B. Ambas as formas são inibidas pelos IMAO originais que, portanto, não são seletivos. A forma A metaboliza as monoaminas neu­rotransmissoras mais intimamente ligadas à depressão (isto é, serotonina e noradre­nalina). Portanto, a forma A metaboliza também a amina mais intimamente ligada ao controle da pressão sanguínea (noradrenalina).

Por causa destas observações, a inibi­ção da MAO A está associada às ações antidepressivas e aos problemáticos efeitos colaterais hipertensivos dos IMAO. Acredita-se que a forma B converte alguns substra­tos (aminas), denominados protoxinas, em toxinas que podem causar dano aos neurô­nios. A inibição da MAO B está ligada à prevenção de processos neurodegenerativos, como a doença de Parkinson.

Nos últimos anos, os IMAO se desenvolveram em dois aspectos. Um foi a produ­ção de inibidores seletivos de MAO A e MAO B. O outro avanço foi a síntese de ini­bidores reversíveis da MAO A. As implicações destes avanços são múltiplas. Uma das propriedades mais problemáticas dos IMAO originais irreversíveis e não-seletivos é o fato de que, após inibirem a MAO, as aminas ingeridas pelo paciente através da dieta podem causar perigosas elevações da pressão sanguínea. Normalmente, tais aminas da dieta são metabolizadas com segurança pela MAO antes de causarem elevações da pressão sanguínea.

No entanto, quando a MAO está inibida, a pres­são sanguínea pode aumentar repentina e dramaticamente, podendo provocar até mesmo hemorragia intracerebral e morte após a ingestão de certos alimentos ou bebi­das que contenham tiramina. O risco de crise hipertensiva e o incômodo da restrição dietéti­ca e medicamentosa geralmente são o preço que o paciente paga para obter os bene­fícios terapêuticos dos IMAO.

No caso dos inibidores da MAO B, nenhuma quantidade significativa de MAO A é inibida, sendo o risco de hipertensão provocada pelas aminas dietéticas essencialmen­te nulo. Os pacientes em uso de inibidores da MAO B com o propósito de prevenir a progressão da doença de Parkinson, por exemplo, não necessitam de dieta especial. Por outro lado, os inibidores da MAO B não são antidepressivos eficazes nas doses em que são seletivos para a MAO B.

Uma nova classe de IMAO está sendo introduzida na prática clínica para o trata­mento da depressão: são os inibidores reversíveis da MAO A (IRMA). Os IRMA representam grande passo no desenvolvimento de novos antidepressivos, porque são potencialmente capazes de fazer a inibição da MAO A muito mais segura no trata­mento da depressão. Isto é, os “inibidores suícidas” estão associados com os perigo­sos episódios hipertensivos mencionados anteriormente, que ocorrem quando os pacientes ingerem alimentos ricos em tiramina (p.ex., queijo). Esta chamada “reação do queijo” é causada quando a tiramina proveniente da dieta libera noradrenalina e outras aminas simpaticomiméticas. Quando a MAO é inibida irreversivel­mente, os níveis dessas aminas aumentam de maneira perigosa porque não são des­truídas pela MAO. A pressão sanguínea se eleva demasiadamente, causando até mesmo ruptura de vasos sanguíneos no cérebro.

Com o uso dos inibidores reversíveis da MAO, se o indivíduo ingere queijo, a tira­mina continua liberando aminas simpaticomiméticas, mas estas aminas irão deslocar o inibidor reversível para fora da enzima, permitindo que as perigosas aminas sejam des­truídas. É como se o bolo – ou queijo – também fosse comido pela enzima. Os IMAO reversíveis apresentam os mesmos efeitos terapêuticos dos inibidores suici­das, sem o perigo de reação tipo queijo no caso do paciente inadvertidamente ingerir tiramina na dieta.

Como tem havido crescentes aplicações para os IMAO nos transtornos de ansie­dade (p.ex., transtorno do pânico e fobia social), além da depressão, os IRMA apre­sentam o potencial de tornar muito mais seguro também o tratamento destes outros transtornos, através da inibição da MAO A.

 

Antidepressivos Tricíclicos

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  • Clomipramina
  • Imipramina
  • Amitriptilina
  • Nortriptilina
  • Protriptilina
  • Maprotilina
  • Amoxapina
  • Doxepina
  • Desipramina
  • Trimipramina

Os antidepressivos tricíclicos receberam esta denominação porque sua estrutura química contém três anéis. Foram sintetizados aproximadamente na mesma época em que foi demonstrado que outras moléculas de três anéis eram tranquilizantes eficazes para a esquizofrenia (p. ex., os primeiros neurolépticos, como a clorpromazina).

Os antidepressivos tricíclicos foram um fracasso quando testados como antipsicóticos. Mesmo tendo estrutura composta de três anéis, não eram eficazes no tratamento da esquizofrenia, e quase foram abandonados. No entan­to, durante esses ensaios, descobriu-se que eram antidepressivos. Isto é, clínicos aten­tos detectaram propriedades antidepressivas, porém não antipsicóticas, nos pacientes esquizofrênicos. Deste modo, as propriedades antidepressivas dos tricíclicos foram casualmente observadas nas décadas de 1950 e 1960, e eles acabaram sendo coloca­dos no mercado para o tratamento da depressão.

Muito tempo depois de suas propriedades antidepressivas terem sido observadas, descobriu-se que os antidepressivos tricíclicos bloqueavam as bombas de recaptura de serotonina e noradrenalina (e, em menor intensidade, a bomba de recaptura de dopa­mina). Além disso, essencialmente todos os antidepressivos tri­cíclicos apresentam pelo menos três outras ações: bloqueio de receptores colinérgi­cos muscarínicos, bloqueio de receptores H1 da histamina e bloqueio de receptores alfa 1 adrenérgicos. Acredita-se que o bloqueio das bombas de recaptura de serotonina e noradrenalina seja responsável pelas ações terapêuticas destas drogas. Já as outras três propriedades farmacológicas seriam responsáveis pelos efeitos colaterais dos ADT’s. Em termos das ações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos, eles funcionam essencialmente como moduladores alostéricos do processo de recaptura do neuro­transmissor. Especificamente, os ADT’s são moduladores alostéricos negativos.

Quando o neurotransmissor serotonina (ou noradrenalina) se liga aos seus sítios receptores seletivos no transportador, ele normalmente é transportado de volta para o neurônio pré-sináptico. Entretanto, quando certos antidepressivos se ligam ao sítio alostérico pró­ximo do transportador do neurotransmissor, este último perde a capacidade de ligar­-se, bloqueando assim o transporte responsável pela sua recaptura na sinapse. Desta maneira, a noradrenalina e a serotonina não podem ser conduzidas de volta para o neurônio pré-sináptico.

Em termos de efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos, o bloqueio dos receptores alfa 1 adrenérgicos provoca hipotensão ortostática e tontura. As ações anticolinérgicas nos receptores colinérgicos muscarínicos causam boca seca, visão borrada, retenção urinária e constipação. O bloqueio dos receptores H1 de histamina leva à sedação e ganho de peso.

 

lnibidores Seletivos da Recaptura de Serotonina (ISRS)

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  • Fluoxetina
  • Paroxetina
  • Fluvoxamina
  • Sertralina
  • Citalopram
  • Escitalopram

Os problemáticos efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos estimularam a pes­quisa de drogas bloqueadoras da recaptura que não apresentassem os efeitos colaterais dos ADT’s. Além disso, os ADT’s são perigosos quando utilizados em doses excessivas (overdose), muitas vezes ingeridas pelos pacientes deprimidos.

De fato, um suprimen­to suficiente para 15 dias de tratamento com a maioria dos ADT’s configura a dose letal para muitos pacientes. A maneira lógica de eliminar os efeitos colaterais dos ADT’s seria eliminar o bloqueio dos três receptores: colinérgico muscarínico, histaminérgico H1 e alfa 1 adrenérgico. Isto foi conseguido por um grupo de agentes denominados inibido­res seletivos da recaptura de serotonina (ISRS).

No entanto, os ISRS foram um pouco mais além: também perderam as proprieda­des de bloqueio da recaptura de noradrenalina. Isto foi motivo de grandes debates e consternação antes dos testes clínicos, pois muitos médi­cos e farmacologistas temiam que a eliminação do bloqueio de recaptura da NA enfra­quecesse os efeitos terapêuticos normalmente associados aos ADT’s.

Imagine-se a surpresa e a excitação quando foi demonstrado que os ISRS não só eram tão eficazes na depressão quanto os antigos ADT’s, como também eram desprovi­dos dos seus problemáticos ou perigosos efeitos colaterais; paradoxalmente, foi prova­do que os ISRS eram ainda mais úteis que a maioria dos ADT’s, com eficácia adicional no transtorno obsessivo-compulsivo (o que não existe na maioria dos ADT’s). Além disso, a aceitação dos ISRS tornou estes fármacos muito mais fáceis de serem administrados, aumentando a adesão dos pacientes aos esquemas terapêuticos e tor­nando estes medicamentos especialmente adequados para administração prolongada.

Isto é importante, pois estudos recentes indicam o tratamento de longa duração para manter remissões, prevenir recaídas e evitar recorrências.

Por outro lado, surgiram alguns problemas novos. Foram observadas agitação e acatisia (um tipo de desassossego motor), especialmente com a fluoxetina. Todos os membros da classe dos ISRS causam disfunções sexuais, especialmente anorgasmia nas mulheres e ejaculação retardada nos homens, em número significativo de pacien­tes. Nos USA irrompeu um furor na imprensa leiga após o relato de alguns casos de pacientes que se suicidaram em seguida à administração de fluoxetina.

A aná­lise cuidadosa dos bancos de dados envolvendo a administração de fluoxetina em todo o mundo, no entanto, até hoje não foi capaz de afirmar que a fluoxetina aumen­ta a frequência de suicídios. Em um transtorno como a depressão, associada ao suicí­dio e também ao tratamento com antidepressivos, é inevitável que o suicídio frequentemente seja associado ao tratamento antidepressivo.

 

Bloqueadores da Recaptura de Noradrenalina e Dopamina (Moduladores Adrenérgicos)

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Bupropiona

A bupropiona é o protótipo do grupo dos bloqueadores da recaptura de noradrenali­na e dopamina (IRND), havendo outras drogas em testes clínicos no pre­sente momento.

Durante muitos anos não se conhecia com clareza o mecanismo de ação da bupropiona. Esta, por si mesma, apresenta fracas propriedades de recaptura de dopamina e propriedades mais fracas ainda de recaptura de noradrenalina. A ação da droga, no entanto, sempre pareceu mais poderosa do que estas fracas proprieda­des poderiam explicar, levando a explicações de que a bupropiona agiria de forma relativamente vaga como modulador dopaminérgico ou adrenérgico de algum tipo. Recentemente, foi descoberto que a bupropiona é metabolizada em metabólito ativo que age como bloqueador da recaptura de noradrenalina e dopamina mais poderoso do que a própria bupropiona; Além disso, este metabólito também está concentrado no cérebro.

Portanto, de alguma forma a bupropiona é mais uma pró-droga (isto é, um precursor) do que droga em si mesma. Ou seja, ela dá origem à droga real, neste caso seu metabólito hidroxilado ativo, e é esse metabólito o verdadeiro mediador da eficácia antidepressiva, sobretudo através do bloqueio da recaptura de noradrenalina e dopamina. Muitos dos agentes experimentais que estão sendo testados como antidepressivos são inibidores duplos da recaptura de noradrenalina e dopami­na, inibidores seletivos da recaptura de noradrenalina ou inibidores seletivos da recap­tura de dopamina.

A bupropiona é antidepressivo eficaz, tendo em geral propriedades ativadoras ou mesmo estimulantes. Apresenta incidência aumentada de convulsões do tipo grande mal, em comparação com outros antidepressivos que também causam convulsões, mas em menor frequência. Uma nova formulação de bupropiona de liberação controlada se constitui em melhoramento promissor, podendo reduzir tanto a frequência de tomada do medicamento para apenas uma ou duas vezes ao dia como também os efeitos cola­terais associados com os níveis plasmáticos máximos da droga.

Curiosamente, a bupro­piona não parece estar associada à produção de incômodas disfunções sexuais que podem ocorrer com os ISRS, provavelmente porque a bupropiona não apresenta com­ponente serotoninérgico significativo em seu mecanismo de ação. Assim, ela pode ser antidepressivo útil não apenas para os pacientes que não toleram os efeitos colaterais serotoninérgicos dos ISRS, mas, também, para os pacientes cuja depressão não respon­de ao aumento dos níveis de serotonina causado pelos ISRS.

A bupropiona é prescrita predominantemente nos USA, principalmente psiquiatras, enquanto que a maioria dos outros antidepressivos são prescritos no mundo todo, e predominantemente por médicos não-psiquiatras que tratam depressão.

lnibidores da Recaptura de Serotonina e Noradrenalina (Inibidores de Dupla Recaptura)

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  • Venlafaxina
  • Duloxetina

Uma nova classe de agentes terapêuticos está sendo introduzida: os inibidores de dupla recaptura, também chamados de inibidores da recaptura de serotonina e nora­drenalina (IRSN). A designação “inibidores de dupla recaptura” pode cau­sar confusão porque muitos agentes apresentam ações farmacológicas duplas, incluin­do a inibição da recaptura de 5-HT e NA. O que torna única a venlafaxina, o protótipo deste grupo de IRSN, é que ela apresenta as propriedades de inibição da recaptura de NA e 5-HT (e em menor intensidade DA) dos ADT’s clássicos, porém sem as propriedades de bloqueio dos receptores alfa 1, colinérgicos ou histaminérgicos. Dependendo da dose, a venlafaxina apresenta diferentes graus de inibição da recap­tura de 5-HT (mais potente e presente em baixas doses), da recaptura de NA (potên­cia moderada e presente em altas doses) e da recaptura de DA (menos potente e pre­sente em doses máximas).

Embora bem documentados como antidepressivos eficazes, ainda não se sabe ao certo se os IRSN apresentam vantagens sobre os ISRS em termos de eficácia ou efei­tos colaterais. Teoricamente, a adição do bloqueio da recaptura de NA (e, em menor intensidade, DA) ao bloqueio da recaptura de 5-HT poderia aumentar sua eficácia, em comparação com os ISRS. Existem estudos em andamento para determinar se o início da ação é mais rápido com o bloqueio de dupla recaptura da serotonina e noradrenalina (RSN), em compa­ração com o bloqueador seletivo de recaptura (como os ISRS) ou com um modulador adrenérgico (lRND, como a bupropiona).

Existem outros estudos em andamento bus­cando determinar se os inibidores de dupla recaptura de 5-HT e de NA apresentam maior grau de eficácia em comparação com outras classes farmacológicas de antide­pressivos.

Por fim, atualmente existem pesquisas acerca de novos usos terapêuticos (como, por exemplo, na dor crônica) dos inibidores de dupla recaptura da 5-HT e da NA. O primeiro destes agentes (lRSN) a ser introduzido na prática clínica foi a venlafa­xina. Outro agente semelhante que já foi lançado é a duloxetina.

 

lnibidores de Recaptura/Antagonistas da Serotonina-2: Ações Duplas como Antagonistas dos Receptores Serotonina-2 e como lnibidores da Recaptura de Serotonina

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  • Trazodona
  • Nefazodona

Vários antidepressivos apresentam a capacidade de bloquear simultaneamente os receptores serotonina-2 e a recaptura de serotonina. De fato, alguns dos antidepressi­vos tricíclicos discutidos anteriormente (tais como amitriptilina, nortriptilina, doxepi­na e outros) apresentam esta combinação de ações na sinapse de serotonina. Como a potência do bloqueio dos receptores serotonina-2 varia consideravelmente entre os tricíclicos, não se sabe com certeza quão importante seria esta ação para o os efeitos terapêuticos dos antidepressivos tricíclicos em geral.

No entanto, existe outra classe química de antidepressivos conhecida como fenil­piperazinas. A ação farmacológica mais poderosa das fenilpiperazinas é o bloqueio dos receptores serotonina-2.

Nesta classe, incluem-se os agentes trazodona e nefazodo­na. Estes dois agentes também bloqueiam a recaptura de serotonina, porém de modo menos potente do que os antidepressivos tricíclicos ou os ISRS. Como se acredita que o mecanismo farmacológico de ação destes agentes seja derivado predominantemente da combinação de antagonismo poderoso aos receptores serotonina-2 com bloqueio mais fraco da recaptura de serotonina, eles são classificados separadamente como IRAS (inibidores de recaptura e antagonistas de serotonina 2).

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TRAZODONA

A trazodona é o primeiro membro deste grupo de antidepressivos denominado IRAS. Ela também bloqueia os receptores alfa 1 e os receptores de histamina. Talvez devido às suas propriedades de bloqueio do receptor de histamina, a tra­zodona é extremamente sedativa e, de fato, é excelente hipnótico não-indutor de dependência. Entretanto, a trazodona nunca foi formalmente aprovada nem colocada no mercado para esta indicação. É também antidepressivo, distinguindo-se farmacolo­gicamente dos tricíclicos por não apresentar propriedades de potente bloqueio da recaptura de noradrenalina nem tampouco potente bloqueio dos receptores colinérgi­cos. Um efeito colateral raro, mas problemático é o priapismo (ereção prolongada em homens, geralmente dolorosa), que pode ser tratado pela injeção de agonistas alfa­ adrenérgicos no pênis, prevenindo danos vasculares.

NEFAZODONA

A nefazodona é um novo membro da classe IRAS de antidepressivos. Como a tra­zodona, a nefazodona é potente antagonista 5-HT2 com ações secundárias como inibi­dor da recaptura de serotonina. É muito menos sedativa que a trazodona, talvez porque seja menos potente bloqueadora dos receptores de histamina. A nefazo­dona também bloqueia os receptores alfa. Em contraste com a trazodona, a nefazodo­na bloqueia fracamente a recaptura de serotonina, bem como a recaptura de nora­drenalina.

A principal distinção entre os IRAS e as outras classes de antidepressivos é que os primeiros são predominantemente antagonistas 5-HT2 e apresentam componente mais fraco de inibição da recaptura de serotonina. Quando a recaptura de serotonina é inibida seletivamente, como acontece com os ISRS, essencialmente todos os recep­tores de serotonina são estimulados pelo aumento dos seus níveis. Embora tenha-se provado que esta propriedade seja útil no tratamento da depressão e de outros transtornos, isto também tem um custo.

Por exemplo, a estimulação dos receptores 5-HTIA na rafe pode ajudar na depressão, mas a estimulação dos receptores 5-HT2 no prosencéfalo pode causar agitação ou ansiedade, e a estimulação dos receptores 5-HT2 na medula espinhal pode provocar disfunções sexuais. Assim, o agente que combine bloqueio da recaptura de 5-HT com antagonismo mais forte aos receptores 5-HT2 teoricamente reduziria as ações indesejadas oriundas do estímulo da serotonina sobre os receptores 5-HT2. Neste caso, a competição entre fraco blo­queio da recaptura e o forte antagonismo 5-HT2 resulta em última análise em antago­nismo no receptor 5-HT2.

Os IRAS, de fato, parecem não apresentar as propriedades ativadoras de alguns dos ISRS, tais como agitação, ansiedade e acatisia. Além disso, os IRAS também não apre­sentam as disfunções sexuais associadas aos ISRS. A nefazodona, embora seja quimica­mente relacionada à trazodona, parece não apresentar algumas propriedades da trazo­dona, tais como:

  • Forte sedação;
  • Ação anti-histamínica;
  • Antagonismo alfa 1 in vivo.

A eliminação da atividade anti-histamínica indesejada poderia explicar a maior tolerabili­dade (especialmente menor sedação) da nefazodona sobre a trazodona.

Outra diferença entre trazodona e nefazodona é a de que esta apresenta, in vivo, propriedades apenas muito fracas de antagonismo alfa, embora antagonize a ligação aos receptores alfa in vitro. A diferença pode residir no fato de que a nefazodona tem também a capacidade de inibir a captura de noradrenalina, capacidade esta que a tra­zodona não possui. Assim, na sinapse noradrenérgica, bloqueios de intensidades relativamente iguais dos receptores alfa e da recaptura de noradrenalina podem contrabalançar a nefazodona. Ou seja, o bloqueio da recaptura de noradrenalina provoca aumento da noradrenalina sináptica que compete com a nefa­zodona pelo receptor alfa, contrabalançando as ações da nefazodona sobre este recep­tor.

Quando se trata de trazodona, não existe bloqueio da recaptura de noradrenalina para contrabalançar o antagonismo ao receptor alfa. Assim, as proprieda­des de antagonismo alfa são predominantes para a trazodona. Esta diferen­ça pode ser responsável pela reduzida incidência de hipotensão ortostática e (até o momento) nenhum caso de priapismo com a nefazodona, em comparação com a trazodona.

A melhora do perfil de efeitos colaterais da trazodona pela eliminação de indeseja­das propriedades de bloqueio de receptores é uma estratégia comparável ao aumento da tolerabilidade dos ISRS sobre os ADT’s após a remoção das propriedades sobre receptores histamínicos, muscarínicos e alfa-adrenérgicos. Ainda não foi demonstrado se a nefazodona apresenta eficácia inovadora devida às suas predominantes proprieda­des de antagonismo 5-HT2.

 

Conclusão

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Infelizmente, não existem critérios clínicos muito bons que orientem o uso de antidepressivos em combinação; o melhor a fazer é deixar esta estratégia para ser utilizada pelos especialistas em psico­farmacologia que estão familiarizados com esta abordagem e suas aplicações aos pacientes mais resistentes, incapazes de responder a abordagens mais simples e possi­velmente mais seguras.

 

Referências

Wells, B.G.; Manual de Farmacoterapia, 9ª edição. Editora Manole

Goodman & Gilman, As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 12ª edição. Editora Artmed.

  1. P. Hang; M. M. Dale, Farmacologia, 7ª edição. Editora Elsevier.

Guia de Remédios, 13ª edição. Editora Artmed.

 

 

 

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