Avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza: Limites visuais, PDA TR 29 e estratégias modernas de CCS
A avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza é um dos temas mais planejados — e, ao mesmo tempo, um dos mais mal interpretados — no contexto das Boas Práticas de Fabricação, especialmente na indústria farmacêutica. Embora, muitas vezes, seja tratada como uma verificação simples e subjetiva, a inspeção visual deve ser sustentada por fundamentos técnicos, científicos e regulatórios bem estabelecidos.
Quando examinado à luz das principais orientações internacionais de validação de limpeza e, especificamente, dos conceitos modernos de Contamination Control Strategy ou Estratégia de Controle de Contaminação (CCS) previstos no Anexo 1 da União Europeia, fica evidente que a avaliação do visualmente limpo assume papel estratégico, sobretudo para empresas de medicamentos estéreis.
Há alguns anos, o tema já foi discutido no artigo “Como determinar o visualmente limpo na validação de limpeza?”. No entanto, considerando a evolução dos critérios regulatórios e das estratégias adotadas no mercado farmacêutico nacional e internacional, tornou-se necessária uma atualização técnica mais aprofundada.
Dessa forma, neste artigo, a discussão apresentada anteriormente foi ampliada. Foram incorporados critérios quantitativos de limite visual, conceitos de detecção visual de limite, abordagens baseadas em risco e, além disso, o uso de ferramentas auxiliares, como a lanterna Light On Cells® – LOC Ultra. Com isso, a avaliação do visualmente limpo passa a ser mais robusta, defensável e alinhada às expectativas regulatórias atuais.
Visualmente limpo: mais do que uma inspeção subjetiva
Tradicionalmente, o objetivo de limpeza visual é definido como a ausência de resíduos após a execução do procedimento de limpeza. Entretanto, conforme descrito no PDA TR 29, a inspeção visual deve ser especificada como uma medição direta da remoção de resíduos, ainda que de natureza qualitativa.
De modo geral, essa técnica é utilizada para suplementar os ensaios de swab e/ou enxágue nos protocolos de validação de limpeza. Nesses casos, é comum que não seja previsto um limite visual quantitativo formal. Contudo, o próprio PDA admite que, quando a inspeção visual é utilizada de forma específica, sem suporte analítico, a definição de um limite visual quantitativo torna-se obrigatória, desde que sob condições de observação claramente especificadas.
Além disso, mesmo quando a inspeção visual atua como complemento aos métodos analíticos, a definição de um limite visual pode ser extremamente útil. Dessa maneira, o entendimento do que significa, na prática, uma superfície visualmente limpa é melhor padronizada.
Cabe destacar que o visualmente limpo é a primeira avaliação realizada imediatamente após o término do procedimento de limpeza. Assim, qualquer falha detectada a olho nu pode invalidar o estudo, uma vez que essa etapa antecede a amostragem, seja ela direta (swab) ou indireta (enxágue).
Limite visual quantitativo e visual detection limit
O limite visual quantitativo representa a menor quantidade de residual (ativo ou agente de limpeza) que estar presente em uma superfície de contato, sendo perceptível a olho nu, sob condições controladas de observação. Conforme descrito na seção 5.12 do PDA Report 29 e nos memorandos técnicos de LeBlanc, valores entre 1 e 4 μg/cm² são frequentemente relatados na literatura como limite quantitativo do visualmente limpo.
Isso ocorre porque diversos fatores influenciam diretamente a capacidade de detecção visual. Entre eles, destacam-se:
A natureza química da substância;
O tipo e o acabamento da superfície de contato (ex.: aço inoxidável, PTFE, acrílico, silicone) da rota produtiva em contato com o produto;
A intensidade e o tipo de iluminação;
A distância e o ângulo de observação;
A acuidade visual do analista.
Além disso, a seção 5.4 do PDA TR 29 descreve o conceito de limite de detecção visual, o que pode ser determinado por meio de estudos com cupons representativos dos materiais construtivos dos equipamentos. Esses cupons são impregnados intencionalmente com níveis crescentes de contaminantes (em μg/cm²) e, posteriormente, avaliados por um painel de analistas treinados.
Desta forma, é identificado o menor nível no qual o residual contaminante se torna claramente visível. É importante ressaltar que esta avaliação deve ser realizada em diferentes superfícies de contato, considerando a rota produtiva compartilhada do pior caso.
Diferentemente dos estudos analíticos, não é feita recuperação (%) nesse tipo de avaliação. Isso ocorre porque o objetivo não é quantificar o residual intencionalmente impregnado, mas sim definir um patamar abaixo do qual a superfície pode ser considerada visualmente limpa a olho nu com elevado grau de confiança.
Relação entre visualmente limpo e SAL/LAS– L2
Outro ponto frequentemente negligenciado diz respeito à relação entre o limite visual e o Surface Acceptance Limit (SAL), também denominado Limite de Aceitação na Superfície (LAS), correspondente à etapa L2 do cálculo de validação de limpeza.
Conforme discutido no PDA TR 29 e nos memorandos técnicos de LeBlanc, o valor de 4 μg/cm² é comumente adotado como limite máximo padrão tanto para SAL/LAS/L2 quanto para a avaliação do visualmente limpo.
A lógica aplicada é baseada no risco. Assim:
Quando o SAL/LAS/L2 calculado para superior a 4 μg/cm², o valor de 4 μg/cm² deve ser adotado;
Quando o SAL/LAS/L2 for inferior a 4 μg/cm², o valor calculado deverá ser utilizado para a etapa subsequente do cálculo.
Portanto, fica evidente que as especificações visualmente limpas devem ser tecnicamente justificadas e alinhadas aos limites de segurança do processo visando o potencial de contaminação cruzada no produto subsequente e o risco em termos de segurança da saúde do paciente.
Consequentemente, valores superiores a 10 ppm, considerados como o “teto” da validação de limpeza, encontram-se acima do limite visual, o que indica uma estratégia de validação equivocada desde a sua concepção.
Importante destacar que aqui é o ponto que grande parte dos analistas de validação erram em termos de estratégia de avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza!
Erros comuns na avaliação do visualmente limpo
De acordo com os memorandos de LeBlanc, alguns erros são recorrentes na avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza. Entre os principais, podem ser citados:
Ausência de definição das condições de observação;
Dependência excessiva da percepção individual do operador ou mesmo do analista de validação;
Confusão entre resíduo visível na superfície e resíduo concentrado no swab;
Interpretação equivocada de que o swab deve estar visualmente limpo.
É importante ressaltar que o requisito de visualmente limpo aplica-se à superfície do equipamento, e não necessariamente ao material de amostragem, uma vez que resíduos invisíveis em grandes áreas podem se tornar visíveis quando concentrados na ponta do swab.
Qualificação dos analistas na avaliação do visualmente limpona validação de limpeza
Um aspecto crítico — e frequentemente subestimado — na aplicação do critério de visualmente limpo na validação de limpeza é a qualificação dos analistas responsáveis pela inspeção visual. Conforme explicitado no PDA Technical Report nº 29, a capacidade de detecção visual de resíduos não depende exclusivamente do valor do limite visual estabelecido, mas é fortemente influenciada por fatores e condições específicas do processo de inspeção.
O próprio PDA reconhece que o limite visual está diretamente relacionado a variáveis como a natureza do resíduo, o tipo e acabamento da superfície, as condições de iluminação, a distância e o ângulo de observação, bem como a acuidade visual do operador/analista. Dessa forma, mesmo quando limites visuais quantitativos são tecnicamente definidos, sua correta aplicação somente é possível se os analistas estiverem adequadamente treinados, qualificados e periodicamente reavaliados.
Nesse contexto, a qualificação dos analistas deve contemplar, no mínimo:
Treinamento teórico sobre os fundamentos do critério de visualmente limpo e seus limites;
Padronização das condições de inspeção (iluminação, distância e ângulo);
Avaliação prática da capacidade de detecção visual em superfícies representativas (diferentes materiais construtivos presentes da rota produtiva do pior caso);
Registros documentados da qualificação inicial e requalificações periódicas.
Essa estratégia é excelente para a mitigação de riscos de contaminação e fortalece a robustez do programa de validação de limpeza, reduzindo a variabilidade subjetiva e aumentando a confiabilidade das decisões baseadas em inspeção visual, mas deve ser devidamente executada e documentada. E é justamente neste tipo de avaliação na qual a estratégia de validação acaba sendo negligenciada…
Ferramentas auxiliares: o papel da lanterna Light On Cells® – LOC Ultra
À luz dos conceitos modernos de CCS (Contamination Control Strategy), preconizados pelo Anexo 1 da União Europeia, a inspeção visual não deve ser encarada como uma etapa isolada, mas como parte de uma estratégia integrada de prevenção e detecção de contaminação.
Algumas empresas utilizam laterna UV (“luz negra”) simples como método auxiliar para avaliação de resíduos de substâncias ativas/produtos e de agentes de limpeza associadas à soluções luminescentes, tais como soluções de riboflavina e fluoresceína. Mas até então, não havia qualquer tipo de técnica para auxiliar na avaliação de contaminação microbiológica.
Nesse contexto, e suprimindo uma necessidade do setor, a lanterna Light On Cells® – LOC Ultra surge como uma ferramenta auxiliar na avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza, baseada no princípio da fluorescência induzida por luz UV-A. O equipamento permite a evidenciação visual de resíduos orgânicos e biofilmes associados à contaminação microbiológica, ampliando a capacidade de detecção de falhas de limpeza, especialmente em áreas de difícil acesso.
Entre suas principais vantagens destacam-se:
Apoio à avaliação do critério de visualmente limpo na rotina de limpeza e nos estudos de validação de limpeza;
Direcionamento mais assertivo de pontos de swab e teste de ATP (adenosina trifosfato);
Identificação precoce de áreas críticas para o CCS;
Suporte a investigações de desvios e recorrências microbiológicas;
Avaliação da formação de biofilmes;
Aplicação na produção de medicamentos (humanos e veterinários) estéreis e não estéreis, alimentos, suplementos, dispositivos para saúde e cosméticos.
É fundamental reforçar que a LOC Ultra não substitui métodos analíticos nem a validação de limpeza, mas, quando devidamente qualificada, pode atuar como um instrumento complementar, fortalecendo a abordagem baseada em risco exigida pelas autoridades regulatórias, além de uma excelente estratégia em termos de CCS.
E para conhecer mais sobre a lanterna, seguem abaixo dois vídeos:
Após conhecer a lanterna, fiquei fascinada com o equipamento, justamente no auxílio da avaliação do visualmente limpo. E para todos aqueles que assim como eu também se interessaram, a NBiotech disponibilizou especialmente para os seguidores do Portal Farmacêuticas, dos alunos e clientes da Consultoria Farmacêuticas um cupom de desconto especial. Entre em contato e mencione o cupom:
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Conclusãosobre a estratégia do visualmente limpo na validação
A avaliação do visualmente limpo na validação de limpeza, quando conduzida de forma estruturada, deixa de ser um critério subjetivo e passa a integrar um sistema técnico, científico e regulatório robusto. A incorporação de limites visuais, conceitos de visual detection limit, alinhamento com o SAL/LAS/L2 do cálculo de limite de residual e o uso de ferramentas auxiliares modernas representam um avanço significativo na maturidade dos programas de validação de limpeza e CCS.
Mais do que “olhar”, trata-se de entender o que se vê, sob quais condições e com qual impacto para a segurança do produto e do paciente.
Referências bibliográficas
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Resolução da Diretoria Colegiada – RDC nº 658, de 30 de março de 2022. Diário Oficial da União: Brasília, DF, 31 mar. 2022.
BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA). Instrução Normativa nº 138, de 30 de março de 2022. Dispõe sobre as diretrizes para qualificação e validação ao longo do ciclo de vida de medicamentos. Diário Oficial da União: seção 1, Brasília, DF, 31 mar. 2022.
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