Uso de ADE e PDE na Validação de Limpeza

O assunto não é novo, mas ainda gera grande incerteza nos profissionais que desejam aplicar tais metodologias (ADE e PDE) para determinação do limite de residual na validação de limpeza, ainda mais agora que que o cálculo passou a ser oficial para os estudos de validação de limpeza por meio da publicação da RDC nº 301/2019 que dispõem sobre as Boas Práticas de Fabricação para medicamentos.

Trata-se de uma revolução do estudo que não somente modifica a forma de calcular os limites residuais de substâncias ativas e de agentes de limpeza, mas também impactam no conceito de criticidade de escolha do pior caso a ser validado. Isso porque a validação de limpeza até então tinha como racional trazer um peso maior para a solubilidade da substância ativa do que para a toxicidade em si. O fato está relacionado com o seguinte raciocínio: [quote_center]“Se a limpeza é capaz de remover a substância ativa mais insolúvel, ela remove também a mais tóxica”.[/quote_center]

Mas o FDA e o EMA colocaram em cheque este racional, trazendo uma criticidade maior para a questão da toxicidade da molécula considerada como mais crítica, pois o impacto de uma possível contaminação cruzada no produto subsequente, decorrente de um processo de limpeza mal executado em um equipamento, pode impactar tanto no tratamento farmacológico do paciente, quanto acarretar eventos adversos de alto risco, como é caso câncer decorrente de tal exposição do indivíduo ao contaminante, ou até mesmo o óbito, por exemplo.

Entendendo o ADE e o PDE

Os cálculos de ADE (Acceptable Daily Exposure) e o PDE (Permitted Daily Exposure) representam o limite no qual um indivíduo pode ficar exposto por dia a uma dose específica de uma substância ativa, com níveis de riscos aceitáveis, que garantam o não aparecimento de um evento adverso, decorrente desta exposição, ao longo de sua vida.

Tais cálculos são uma exigência do FDA e do EMA, respectivamente.

Desta forma, há no mercado internacional uma tendência à avaliação dos potenciais toxicológicos de uma substância ativa de maneira diferente representada pelos seguintes cálculos:

ADE

Onde:

ADE – Exposição diária aceitável (mg/dia)

NOAEL – Nível de efeito adverso não observado (mg/Kg de peso/dia)

BW – Peso padrão do humano – 70 Kg

UFc – Fator de incerteza da composição

MF – Modifying Factor: Fator utilizado quando os outros fatores não cobrirem as incertezas.

PK: Ajuste de farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismos e excreção da substância)

PDE

PDE –Exposição diária permitida

NOAEL – Nível de efeito adverso não observado (mg/Kg de peso/dia)

Peso padrão do humano – 50 Kg

Peso padrão do animal – 1 Kg

F: Fator de incerteza (ajuste)

Principais diferenças entre o ADE e o PDE

ADE:

• Cálculo preconiza, além dos estudos toxicológicos, a farmacocinética do medicamento no organismo humano.
• O peso padrão do humano adotado é de acordo com a OMS – 70 Kg
• Exigência do FDA – Estados Unidos

 

PDE:

• Cálculo visa somente os estudos toxicológicos, sem considerar a farmacocinética do medicamento
• O peso padrão do humano adotado é de 50 Kg
• Considera o uso de medicamentos em animais
• Peso padrão para animais de 1 Kg
• Exigência do EMA – Comunidade Europeia

 

 

Avaliação toxicológica

Um dos critérios para escolha do ativo mais crítico é a toxicidade da substância. Este fator, combinado à avaliação da solubilidade em água, dificuldade de limpeza, dosagem, classe terapêutica e à presença de produtos de degradação, são analisados de forma individual, no qual a maior pontuação, decorrente da soma ou multiplicação de fatores, determina o pior caso a ser desafiado no estudo de validação de limpeza. Acontece, que a avaliação da toxicidade, até então, era feita com base no valor da DL50 do ativo, mas estes dados passaram a ser substituídos pelos valores de ADE ou de PDE.

O motivo é porque a DL50 tem como base a quantidade em mg/Kg de um ativo suficiente para matar metade de uma população de um tipo de animal, de acordo com a via de administração. Como não há valores de DL50 para humanos, o mercado internacional vem substituindo este dado toxicológico pelo ADE e/ou PDE, visto a possibilidade de extrapolação para humanos.

Importante ressaltar que ao adotar estes racionais, o uso do cálculo do limite por NOEL/DDA torna-se desnecessário.

Desta forma, os valores de ADE e PDE podem ser utilizados, não somente para a determinação do limite da substância ativa, como também para a escolha do mais ativo crítico.

Cálculo do limite residual da validação de limpeza

Os cálculos de ADE e PDE, geralmente, são executados por um toxicologista, visto que os profissionais que atuam na validação dificilmente têm acesso aos dados toxicológicos das substâncias. O cálculo de ADE, em especial, ainda deve contar com o auxílio de um farmacologista, visto a necessidade da avaliação da farmacocinética do medicamento (dados clínicos).

Os cálculos anteriormente expressos são apenas para determinar os valores de ADE e PDE, e não devem ser utilizados como o limite direto de residual da validação de limpeza.

E por ser a exposição diária permitida/aceitável, muitas vezes os cálculos são expressos em mg/dia, e o primeiro passo para a determinação do residual da validação de limpeza é transformar em ppm (µg/g ou µg/ml), pensando no racional de 0,001 da dose terapêutica.

Após conversão, o profissional de validação deve inserir o valor obtido, desde de que menor que 10 ppm, na segunda etapa dos cálculos do limite (Le Blanc, Anvisa ou MACO), e assim seguir até a etapa 3 para obtenção do limite residual. O resultado final a ser considerado não pode ser superior a 10 ppm.

ANVISA e os cálculos de ADE e PDE

A Anvisa, a partir da publicação da RDC nº 301/2019, tornou obrigatória a realização dos cálculos, principalmente o de PDE, que foi oficialmente adotado para avaliação do limite de validação de limpeza para medicamentos.  Apenar da adoção desta fórmula, ainda há a necessidade de proceder com os cálculos da menor dose terapêutica e comparar os resultados obtidos dos limites por meio dos diferentes cálculos e adotador o resultado de menor valor (mais crítico).

Para quem já possui suas validações concluídas, a “lição de casa” passa a ser a necessidade de descobrir os valores de PDE para os produtos/ativos escolhidos mais críticos e proceder com o cálculo inverso, para verificar se o antigo valor do limite residual anteriormente encontrado ainda pode ser considerado como o menor valor da validação. A questão é que se o novo valor por meio do PDE for menor que o da mímina dose, e, principalmente, menor que os resíduos das amostras previamente analisadas pelo Controle de Qualidade. Aí meus queridos, não tem muito jeito… Neste caso é melhor encarar que perdeu a validação e proceder, de forma emergencial, com um novo estudo.

Referências

• RDC nº 301/2019 – Boas Práticas de Fabricação de medicamentos

 

• ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC), Guidance on aspects of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient plants – 2014

 

• Parenteral Drug Association (PDA) Guidance for Industry.Technical Report No. 29, Points to Consider for Cleaning Validation, Destin A. LeBlanc, Gretchen Allison, Jennifer L. Carlson, Koshy George, Igor Gorsky, Irwin S. Hirsh, Jamie Osborne, Greg Randall, Pierre-Michel Riss, George Verghese, Jenn Walsh, Vivienne Yankah.

 

• FDA Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes
• EMA, Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities – 2014

 

• EMA, Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and ‘Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities’ – 2018

 

Matéria exclusiva da Consultoria Farmacêuticas publicada na revista Q&V 3º edição.

 

 

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