Produtos sólidos de diferentes concentrações como pior caso de validação de limpeza

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A nível de entendimento geral vamos entender o conceito de pior caso da validação de limpeza:

O produto “pior caso” é uma condição ou conjunto de condições compreendendo circunstâncias e limites, máximos e mínimos, de processo dentro de procedimentos/parâmetros operacionais padrões, os quais representam a maior probabilidade de falha para o processo ou produto, quando comparados com as condições ideais. Tais condições não necessariamente induzem à falha de produto ou processo (IN 47, 2019). Entre outras palavras, o produto mais difícil de limpar com base no conhecimento gerado a partir de estudos de laboratório, propriedades científicas e / ou experiência de produção (PDA, 2012).

Como escolher o pior caso para a validação de limpeza

Como nada na validação deve ser feito por meio do “achismo”, a escolha do pior caso deve ser baseada em um racional científico. Isso porque quando uma abordagem de pior caso for utilizada como modelo para a validação de limpeza, é necessário que se disponibilize uma justificativa técnica para a seleção do produto de maior criticidade e o impacto de novos produtos na linha avaliada. Os critérios para a determinação do pior caso podem incluir solubilidade, facilidade de limpeza, toxicidade e concentração dentre outros (IN 47, 2019; PICS, 2018).

De acordo com o guia de validação de limpeza para farmoquímicas, os critérios utilizados para um estudo de escolha de pior caso devem ser avaliados individualmente pelas empresas dependendo da situação de cada uma.

Normalmente, elabora-se uma planilha de análise de risco para a definição e justificativa da escolha do pior caso, onde são expostos os critérios relevantes e sua pontuação de criticidade.

O melhor candidato a contaminante é aquele que apresenta a melhor combinação das seguintes propriedades: Menor solubilidade no solvente utilizado no procedimento de limpeza, mais difícil de ser removido segundo a experiência dos operadores, maior toxicidade e menor dose terapêutica. (ANVISA, 2006). Mas nada impede que a empresa determine fatores adicionais, obviamente respaldada por dados científicos, para otimizar a escolha, principalmente, quando há muito produtos/ativos e a possibilidade de empate de pontuações é uma constante.

A pontuação deve ser feita por meio da combinação de fatores, podendo ser uma soma ou multiplicação, no qual o pior caso é determinado por meio do maior valor obtido.

Toxicidade: DL50 ou PDE?

Inicialmente, o fator toxicológico era baseado na toxicidade aguda (DL50), geralmente em ratos, mas com a publicação do novo marco regulatório os valores de PDE devem substituir a DL50, assim como os efeitos críticos identificados nos relatórios precisam também ser considerados para a determinação correta do pior caso da validação de limpeza.

Neste sentido, é possível que o pior caso inicialmente identificado da validação de limpeza possa ser alterado conforme os dados do relatório de PDE foram sendo inseridos na matriz.

Muito importante essa avaliação!

Solubilidade

Um dos fatores de maior relevância é a solubilidade ao agente utilizado como solvente da limpeza que usualmente é a água purificada ou água de injetáveis, mas pode ser alterada de acordo com o tipo de produto fabricado, podendo ser utilizado até mesmo solventes orgânicos. Aqui é importante entender que quanto mais insolúvel, maior será a dificuldade de remoção do residual, por isso determina-se a maior pontuação para os ativos de maior insolubilidade.

Dificuldade de limpeza

Esta avaliação, que inicialmente era subjetiva, agora precisa igualmente de comprovação científica. Desta forma, para que não haja equívocos com relação à classificação, além de garantir a rastreabilidade as informações e integridade dos dados, deve ser feita um entrevista com os colaboradores/operadores mais experientes. A classificação final será feita após análise dos resultados das entrevistas.

Potência ou dosagem

A dosagem do medicamento também deve ser avaliada e uma pontuação específica deve ser estabelecida.

E com relação aos produtos com concentrações diferentes, adota-se o produto com maior
concentração como sendo o pior caso. (SINDUSFARMA, 2018).

Avaliação dos residuais sólidos

Porém, quando avaliamos resíduos sólidos, pensamos em pó e não na
concentração por comprimido. Ou seja, após a fabricação do medicamento, seu residual de pó
tanto na fabricação quanto no processo de embalagem é a mistura pós aderidos aos equipamentos e utensílios e não o comprimido a uma determinada concentração.

Assim, é possível utilizar como pior caso qualquer dosagem de apresentação, desde
que a razão entre a concentração do comprimido e seu peso médio (no caso de formas sólidas) seja a mesma para todas as dosagens. Isso é algo que normalmente acontece, visto que a concentração muitas vezes se diferencia durante a compressão no caso de formas sólidas, por exemplo, sendo a mistura a mesma para todas, portanto o resíduo é o mesmo para todos, independente da concentração.


Sendo assim, pode-se utilizar qualquer dosagem do produto sobre essas condições
juntamente com a maior rota/área dentre todos os produtos de diferentes concentrações
(sendo mais crítico nos cálculos) ou a rota/área da dosagem disponível para validação, mas
sempre de mesma razão entre concentração e peso médio do comprimido.

Elaboração e revisão do artigo

Artigo elaborado por Fulvi Brito e revisado por Fernanda de Oliveira Bidoia.

Outubro de 2020

Referências bibliográfica

RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA. RDC nº 301/2019 – ANVISA. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos

INSTRUÇÃO NORMATIVA ANVISA Nº 47/2009 – Estabelece regras para elaboração, harmonização, atualização, publicação e disponibilização de bulas de medicamentos para pacientes e para profissionais de saúde.

PDA Technical Report No. 29 (Revised 2012) Points to Consider for Cleaning Validation

PIC´S – PHARMACEUTICAL INSPECTION CONVENTION PHARMACEUTICAL INSPECTION CO-OPERATION SCHEME (2018)

GUIA DE VALIDAÇÃO DE LIMPEZA PARA FARMOQUÍMICOS – ANVISA

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