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Validação

Vaga de Analista da Garantia da Qualidade Sênior

Biolab

 

Requisitos da Vaga

  • Formação superior completo em Farmácia
  • Conhecimento em Boas Práticas de Fabricação (BPF / GMP)
  • Experiência com ferramentas de qualidade
  • Experiência em indústria farmacêutica na área de validação
  • Experiência com Validação de Sistemas Computadorizados.
  • Disponibilidade em trabalhar no primeiro ou segundo turno.
  • Residir em São Paulo capital ou na grande São Paulo
  • Ser pró-ativo, ter facilidade no trabalho em equipe, flexibilidade

 

Atividades desenvolvidas pelo Analista da Garantia da Qualidade Sênior

  • Validação
  • Elaboração de PMV, protocolos e relatórios
  • Elaboração e revisão de POPs
  • Experiência com ferramentas de qualidade
  • Qualificação de equipamentos e utilidades (água)
  • Validação de sistemas computadorizados (sistemas)
  • Validação de sistemas automatizados (equipamentos de CQ e produçao).

Local

Biolab Farmacêutica unidade fabril de Jandira

 

Horário

Primeiro ou segundo turno

 

Benefícios

 

  • Assistência Médica
  • Medicina em grupo
  • Assistência Odontológica
  • Auxílio Creche
  • Convênio com farmácia
  • Estacionamento
  • Participação nos lucros
  • Previdência privada
  • Restaurante na empresa
  • Seguro de vida em grupo
  • Vale-transporte

Regime de Contratação

CLT efetivo

 

Importante

  • Não serão aceitos currículos de candidatos sem experiência mínima.
  • O candidato deve residir em São Paulo capital ou na grande São Paulo, mesmo que tenha disponibilidade para mudança.

 

Envio do Curriculum vitae

Os candidatos interessados na vaga de Analista da Garantia da Qualidade Sênior, e com experiência comprovada, devem encaminhar o currículo para o seguinte endereço eletrônico: voliveira@biolabfarma.com.br

 

Nota

Enviar currículo com pretensão salarial

 

Seja o primeiro a receber as vagas no disponíveis no site. Cadastre  o seu e-mail para receber as nossas newsletter no campo disponível  logo abaixo:

A validação de processo apesar de ser cobrada nas indústrias farmacêuticas brasileiras desde do século passado, literalmente (final da década de 90), ainda causa muita polêmica e questionamentos a respeito da maneira correta de sua execução e da condução do estudo.

Visto que trata-se de um estudo extremamente criterioso e exige conhecimento técnico aprofundado, este pode ser facilmente questionado durante a inspeção da ANVISA, caso não seja bem conduzido, apresente falhas ou deixe margem para questionamentos.

Para aqueles profissionais que realizam o estudo desde os primórdios deste milênio, como é o meu caso (já havia comentado anteriormente que sou jurássica na área rsss),  e já passou por pelo menos umas 3 versões de RDC, até pode ser mais tranquilo. Agora, para aqueles que acabaram de entrar na indústria farmacêutica ou mesmo para os profissionais que começaram agora a executar as validações, como é o caso da RDC nº 48/2013 para indústria de cosméticos, e a RDC nº 47/2013 para indústria de saneantes, as validações de processo podem ser uma “caixinha de surpresas”.

Sendo assim, aqui seguem algumas dicas valiosas para a execução do estudo de validação para impressionar o inspetor da ANVISA mais exigente, e, principalmente, o seu chefe:

Entenda o que é Validação de Processo

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A validação, de forma geral, é um conjunto de estudos que comprovam, através de resultados de testes pré-determinados, que um  procedimento, processo, equipamento, material, atividade ou sistema é consistentemente, seguro e possui REPRODUTIBILIDADE comprovada.

Resumindo, a validação garante através de comprovação documental, e de resultados de testes,  que um processo é confiável e resulta em um produto de alta qualidade.

Por questão de mera formalidade, segue definição da ANVISA:

Validação de processo (VP): evidência documentada que atesta com um alto grau de segurança que um processo específico produzirá um produto de forma consistente, que cumpra com as especificações pré-definidas e características de qualidade.

Tipos de Validação de Processo

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Basicamente, existem 3 tipos de estudo de validação:

  • Validação concorrente: validação realizada durante a rotina de produção de produtos destinados à venda. É a mais usual.

 

  • Validação prospectiva: validação realizada durante o estágio de desenvolvimento do produto. Geralmente, é realizado em lote piloto. É considerado o estudo de validação de processo ideal.

 

  • Validação retrospectiva: feita através  da avaliação da documentação de ordens de produção sequenciais (mínimo de 20 lotes sequenciais) e que não apresentaram qualquer tipo de falha, desvios ou não-conformidades em seus processos, ou mesmo que não apresentaram qualquer tipo de alteração de composição, além de seus procedimentos e equipamentos permanecerem inalterados.

 

NOTA: A ANVISA não considerada mais a validação retrospectiva. Desta forma, este tipo de estudo caiu em desuso.  

 

Ainda há a requalificação, ou seja, um processo deve ser revalidado após expiração do prazo de validade do estudo, ou mesmo após alguma mudança no procedimento, processo, formulação ou equipamento que cause IMPACTO DIRETO no estudo em questão.

Qualquer alteração dos itens anteriormente relacionados devem ser avaliados através do estudo e análise de controle de mudanças apropriado (Change Control/Compliance).

O que deve ser validado?

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Toda  etapa do processo produtivo deve ser validada, inclusive o processo de embalagem.

Detalhando para melhor compreensão:

  • Pesagem e  fabricação do semi-acabado (estes dois podem ser englobados no mesmo estudo) – caso seja uma drágea deve ser feito o estudo até a etapa de drageamento.
  • Holding time
  • Embalagem primária
  • Embalagem secundária

Isso tudo para a validação de processo, mas os outros tipo de validação, como as de limpeza parcial, total, a longo prazo, em campanha, tempo de sujo (dirty time) etc, devem ser realizados.

Passo a passo da Validação de Processo

 

1. Programação

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Todos os processos produtivos devem sofrer estudo, para tanto, verifique o programa de produção dos produtos com o setor de planejamento (PCP) durante o ano corrente.

Dê preferência para iniciar o estudo pelos processos produtivos considerados mais críticos, como é o caso de produtos controlados pela Portaria nº 344 da ANVISA, por exemplo.

Após a realização dos mais críticos, faça daqueles que tem alta produtividade e facilmente poderá ter lotes disponíveis para acompanhamento.

Deixe aqueles que tem pouca produção para o final do cronograma de validação.

2. Documentação

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Para a execução da validação de processo todos os documentos relacionados abaixo devem estar finalizados e aprovados, OBRIGATORIAMENTE:

1.  Plano Mestre de Validação ou Validation Master Plan – PMV ou VMP
2.  Cronograma de Validação – Anexo do Plano Mestre de Validação
3.  Qualificação dos equipamentos pertencentes ao processo produtivo em estudo com relatórios devidamente aprovados. São eles:

  • QD – Qualificação de Design ou Desenho
  • QS – Qualificação da Sala do equipamento
  • QI – Qualificação de Instalação
  • QO – Qualificação de Operação
  • QP- Qualificação de Performance ou Desempenho

4.  Qualificação/validação dos sistemas de água potável e purificada
5.  Qualificação das utilidades utilizados no processo
6.  Procedimentos operacionais padrão relacionados atualizados
7.   Fórmula padrão atualizada (incluindo o registro na ANVISA)
8.  Definição dos parâmetros de produção
9.  Ordem de produção revisada – Ficha de produção, Master de Fabricação, Instrução de Fabricação, etc.
10. Análise de risco do processo produtivo
11.  Especificação do produto
12. Métodos de análise físico-químico e microbiológico validados
13. Protocolo de validação e seus anexos
14. Critérios de aceitação
15. Plano de amostragem das diferentes fases do processo produtivo
16. Definição dos testes de desafio
17. Treinamento COMPROVADO dos responsáveis pela execução do estudo
18. Laudos de análises com resultados dentro das especificações, tanto do controle em processo quanto do Laboratório de Controle de Qualidade (micro e físico-químico)
19. Relatório de validação ao final do estudo
20. Avaliação estatística dos resultados de análise das amostras coletadas.

Caso não haja qualquer uma das documentações acima relacionadas tenha certeza que seu estudo estará incompleto e será questionado pela ANVISA durante uma inspeção. Isso é fato.

3.Produto de escolha

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Como havia anteriormente mencionado, todos os produtos (100%) de uma unidade fabril devem ser validados. Não há justificativa para a não validação. Todos devem constar no cronograma de validação. Mas para que o produto entre em estudo, todos os documentos acima listados, até o item 17 Treinamento, devem estar prontos/aprovados.

Dica:

 

Como o processo de qualificação de todos os equipamentos, utilidades e água podem demorar para serem concluídos, inicie a revisão de todos os procedimentos relacionados ao estudo e posteriormente inicie a elaboração dos protocolos de validação.

Tenha ao menos todos os protocolos elaborados até a Inspeção da ANVISA.

4. Equipe de Validação

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A Equipe de validação deve ser composta pelos seguintes profissionais:

 

Equipe de Execução: Estes devem acompanhar todas as etapas do processo produtivo.

  • Profissional com experiência comprovada em validação (analista)
  • Analista de desenvolvimento farmacotécnico

 

Equipe de Apoio:

  • Analistas de Controle de Qualidade
  • Operadores de Produção
  • Supervisores e coordenadores de Produção
  • Equipe de Manutenção
  • Inspetores da Qualidade
  • Garantia da Qualidade
  • Equipe de Farmacotécnica
  • Equipe de Assuntos Regulatórios, caso haja alguma divergência na formula padrão registrada na ANVISA e a que está descrita na Ficha de Produção.
  • PCP – para a programação de produção. Deve haver um pleno alinhamento das informações e comunicação constante para não perder o lote que deverá ser acompanhado.

 

Revisão: Toda a documentação referente ao estudo de validação deve ser revisada pelo supervisor/coordenador de validação.

 

Aprovação: A provação da documentação de validação deve ser feita pelos gerentes das seguintes áreas:

  • Validação
  • Garantia da Qualidade
  • Controle de Qualidade
  • Produção
  • Farmacotécnico

A validação deve ser feita em equipe. A ajuda, colaboração, comunicação e comprometimento de todos os envolvidos é fundamental para a  conclusão do estudo.

5. Análise de Risco

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Com base em uma análise de risco do processo produtivo, que deve ser detalhado em etapas enumeradas, podem ser avaliadas as etapas mais críticas do processo; Este por sua vez, é avaliado com base em experiências da equipe farmacotécnica ,com o auxílio da equipe de produção, com relação ao processo.

É utilizado para determinar situações críticas que podem ocasionar desvios, caso não sejam bem avaliados e acompanhados.

Deve ser usado para a preparação do plano de amostragem , pois as etapas críticas devem ser analisadas a partir da retirada de amostras estratégicas.

Esta documentação deve ser aprovada e constar da parte inicial do estudo.

6. Protocolo

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O protocolo deve conter no mínimo os seguintes itens:

  • Campo para aprovação
  • Objetivo do estudo
  • Responsabilidades
  • Descrição das matérias-primas utilizadas no Processo (nome, código e quantidades)
  • Tamanho do lote a ser produzido
  • Descrição dos equipamentos utilizados no processo
  • Fluxograma do processo com identificação das etapas críticas
  • Descrição dos instrumentos de medidas com seus respectivos TAGs, números de certificados de calibração e prazo de validade da calibração.
  • Relação de procedimentos relacionados ao estudo e suas respectivas versões.
  • Número/código e versão do relatório de validação analítica do ativo.
  • Número da Ficha de produção e código do produto
  • Definição dos critérios de aceitação
  • Limites de Alerta
  • Definição dos testes de Desafio a serem executados
  • Relação das análises e especificações.
  • Descrição dos lotes acompanhados (sequenciais)
  • Campos para preenchimento dos valores dos parâmetros medidos/encontrados em cada etapa avaliada (pode ser anexo do protocolo, mas deverá ter um para cada lote acompanhado).
  • Plano de amostragem validado com o controle de qualidade e com a produção, em caso de amostras de controle em processo.
  • Descrição de como proceder  em caso de falhas, desvios e não-conformidades durante o processo;
  • Critérios para revalidação
  • Histórico
  • Anexos

7. Anexos (tanto do Protocolo quanto do Relatório)

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Estes são alguns exemplos, pois os anexos podem variar de acordo com o processo e suas particularidades:

  • Certificados de calibração dos instrumentos utilizados
  • Acompanhamento das pesagens de cada lote (Check-list)
  • Laudos de Análise físico-químicos e microbiológico dos 3 lotes
  • Cópias de todos os controles em processo dos 3 lotes e seus respectivos resultados
  • Cópias das Fichas de produção reconciliadas de cada lote contendo, inclusive, as etiquetas de limpeza e liberação de todas as salas.
  • Registro de temperatura e umidade das salas de fabricação, em caso de produto higroscópico
  • Análise estatística dos resultados de análise dos 3 processos

8. Acompanhamento

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Todos os lotes deverão ser acompanhados desde a fase da pesagem até a última etapa dos processo de fabricação do semi-acabado. Deverá ter um representante da equipe de validação durante todas as etapas, não importando o turno ou o dia da semana no qual este será produzido.

A equipe de validação deve ser comunicada pela produção e pelo PCP com relação ao início exato do processo para que este possa ser acompanhado na íntegra. A equipe deve estar preparada para o acompanhamento.

Durante o acompanhamento, todos os parâmetros (velocidades dos equipamentos, rotação, tempo de mistura, tempo de agitação, etc) devem ser medidos através da utilização de instrumentos devidamente calibrados. Os resultados de cada parâmetro devem ser anotados, assim como o TAG de todos os equipamentos e instrumentos.

O controle de qualidade deve fornecer a quantidade necessária de cada amostra a ser retirada para a realização das análises no laboratório (plano de amostragem) e este deve constar do protocolo. Com base neste plano, a equipe de validação deve efetuar o acompanhamento munida de recipientes previamente identificados (lote, produto, código, etapa do processo, teste,  localização da amostra e tempo de coleta) para a retirada das amostras.

Marque o tempo de início e término de cada etapa.

Caso haja desafios a serem feitos na etapa, realize-os identificando a faixa máxima e mínima do teste executado e a etapa do processo desafiada. Colete amostra de cada faixa testada, caso seja possível.

 

9. Número de lotes acompanhados

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Deverá ser acompanhado um número mínimo de 3 lotes sequenciais do mesmo produto.

 

 

 

10. Amostragem

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Deve ser elaborado um plano de amostragem para a retirada de amostras nas etapas consideradas mais críticas, além das amostras utilizadas para a análise de controle em processo e para o Laboratório de Controle de Qualidade Físico-químico e microbiológico.

Cada processo deve ser avaliado de forma única e amostragem ser programada especialmente para o estudo em questão.

Seguem alguns exemplos de amostragem:

  • Deve ser estabelecido um Nível de Inspeção, segundo a NBR 5426 (Planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos) para o número de amostras avaliadas no controle em processo e seu respectivos critérios de aceitação.
  • Retire amostras de pontos estratégicos do misturador, em caso de sólidos, para verificar a uniformidade de teor da amostra.
  • Caso haja processo de secagem do produto em estufas, retire amostras de pontos pré-determinados das bandejas para avaliação da umidade do granulado.
  • Realize todas as análises que rotineiramente seriam executadas e avalie todos os resultados.
  • Verifique o tempo de compressão/envase e determine o que seria o início, meio e fim do processo (em termos de horas). Planeje a retirada de amostras nestes períodos, e entre eles, caso o processo seja longo.

 

NOTA: Todas as amostras devem ser identificadas com relação ao produto, código, lote, etapa produtiva, processo e tipo de análise.

11. Testes de desafio

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Os testes de desafios são necessários para avaliar o comportamento do processo nas faixas máximas e mínimas dos parâmetros pré-estabelecidos.

Os resultados devem ser anotados e amostras, quando possível, devem ser retiradas.

Caso não seja possível a realização do teste de desafio em algum parâmetro, este deve ser justificado.

 

12. Resultados de análise

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As análises devem ser executados por profissionais treinados e seus respectivos laudos devem ser anexados ao estudo. Para um estudo ser considerado validado, não poderá haver nenhum resultado fora da especificação no caso de testes considerados como críticos, como é o caso de teor do ativo, dissolução, etc.

Caso haja uma análise fora da especificação, e o teste seja considerado determinante, o estudo deverá ser reprovado.

Dependendo da criticidade do teste, o limite fora do critério de aceitação poderá ser justificado desde de que este seja aprovado pelo gerente da área responsável pela análise, mediante a justificativa, com devido embasamento técnico.

Todas os laudos devem ser anexados ao estudo.

13. Relatório de Validação

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O relatório de validação somente poderá ser emitido após o acompanhamento e liberação dos resultados de análise de todas as amostras.

No relatório todos os testes devem ser compilados e seus resultados devidamente avaliados.

Em sua conclusão dever haver embasamento técnico e justificativa suficiente para a aprovação ou não do estudo.

Também é no relatório onde será definida a validade do estudo.

 

14. Análise estatística

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Os principais resultados de análise devem ser avaliados segundo a sua análise estatística.

Os gráficos, curvas e valores devem ser anexados ao relatório de validação de processo.

 

15. Avaliação contínua do processo

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Mesmo após o estudo de validação ser concluído, deve haver uma avaliação contínua do processo até a data da próxima revalidação (programada no cronograma de validação do PMV). Esta avaliação é necessária para a melhoria contínua do processo.

Este estudo foi implementado inicialmente pelo FDA no Stage 3–Continued Process Verification – Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices(Rockville, MD, Jan. 2011).

Os detalhes a cerca deste estudo serão descritos em outro artigo específico.

16. Comunicação

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A comunicação deve existir em todas as etapas do estudo para que este possa ser executado com sucesso.

E não poderia deixar de existir ao final do estudo. Sendo assim comunique a todos os interessados e equipe de apoio o resultado da validação, ou seja se no final o processo está ou não validado.

Prazo de validade do estudo de Validação de Processo

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Um estudo de validação de processo não pode ter um prazo de validade maior que 5 anos. Qualquer prazo maior que este pode ser facilmente questionado pela ANVISA.

Perguntas e Respostas

questions or decision making concept

 

1. Quantos lotes devem ser acompanhados?

R.: Deverão ser acompanhados um número mínimo de 3 lotes sequenciais do mesmo produto. Pode haver a produção de outros produtos durante o estudo nos equipamentos avaliados na validação de processo. O que não pode acontecer é entrar um lote do produto em estudo e este não ser acompanhado.

Caso isso aconteça o estudo deve ser interrompido e reiniciado.

2. Posso pular lotes?

R.: Não. Caso um lote seja “perdido” o estudo deverá ser reiniciado e justificado no cronograma de validação.

3. O que deve ser feito no caso de desvios durante o estudo de validação de processo?

R.: Cada desvio deve ser avaliado e devidamente justificado.

Caso o desvio seja crítico, e considerado uma não-conformidade, o estudo poderá ser interrompido. A avaliação depende de uma investigação profunda e uma análise crítica. Para estes casos deve haver procedimento específico determinado as diretrizes, além de profissionais qualificados para avaliarem e determinar a ação apropriada e sua devida conclusão.

4. E no caso do produto sair fora da especificação?

R.: Deve ser levado em conta as diretrizes relacionadas na questão anterior, seguida da avaliação dos gerentes das áreas de qualidade, produção e farmacotécnica.

5. Quando devo considerar um processo validado?

R.: Quando os resultados de todos os testes/amostras forem aprovados, ou seja, estiverem dentro da especificação. Com base nos dados do laudos e no comportamento dos 3 processos, a equipe de validação determinará se o processo está validado ou não.

6. Posso copiar um estudo, em caso de mesmo produto e dosagem diferente?

R.: Não. Cada estudo deve ser avaliado e estudadas as suas particularidades , critérios de aceitação, e  especificações.

7. Posso deixar o operador de produção tocar o processo sozinho, caso eu precise ir embora ou mesmo realizar outras atividades da minha rotina?

R.: Não. Para o acompanhamento do processo de validação deve haver um analista de validação de plantão. Caso o operador informe que vai haver algum tipo de demora no processo, e que não haverá parâmetros para serem avaliados ou amostras a serem retiradas, o analista poderá se ausentar por alguns momentos. Assim que houver alguma parada ou reinício, o analista deve ser novamente chamado.

8. Mas e se o lote em produção entrar em processo no meio da madrugada ou durante um feriado?

R.: Deverá haver uma analista de plantão nestes casos. Por isso a importância da informação com relação à programação de produção.

9. Quais as classes terapêuticas devem ser validadas?

R.: Todas as classes terapêuticas de medicamentos, além de cosméticos (RDC 48/13) e saneantes (RDC 47/13).

 10. No caso do mesmo processo ter a possibilidade de ser produzido em equipamentos diferentes, porém de mesma capacidade, modelo e fabricante, é necessário fazer a validação do mesmo processo em cada um destes equipamentos? Mesmo eles sendo iguais?

R.: Para que os equipamentos sejam considerados “iguais”, deve haver um estudo que comprove sua intercambialidade. Este estudo/relatório deve  basear-se nas comparações dos resultados de suas respectivas qualificações (QI e QO), principalmente mediante os resultados de qualificação de desempenho. Comprovando-se que os equipamentos são intercambiáveis, não há necessidade de realização do estudo em cada um dos equipamentos descritos em ordem de Produção. Caso não haja o estudo, deve haver uma validação para cada equipamento possível, ou rota de fabricação disponível. Outra alternativa é determinar apenas um único equipamento de cada tipo para a rota de fabricação.

Dúvidas, Informações e Consultoria 

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Curso de Validação de Processo

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Referências

  1. FDA – 21 CFR Parts 210 and 211
  2. ANVISA – RDC n° 17/2010
  3. ANVISA – RDC n° 47/2013
  4. ANVISA – RDC n° 48/2013
  5. ANVISA – GUIAS RELACIONADOS À GARANTIA DE QUALIDADE- 31 de outubro de 2006.
  6. FDA, Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices(Rockville, MD, Jan. 2011).
  7. US vs. Barr Laboratories, 1993.
  8. J. M. Dietrick and B.T. Loftus, “Regulatory Basis for Process Validation” in Pharmaceutical Process Validation, R.A. Nash and A. H. Wachter, Eds. (Marcel Dekker New York, NY, 3rd ed., 2003) p. 43.
  9. FDA, Guideline on General Principles of Process Validation (Rockville, MD, May 1987, reprinted May 1990).
  10. PDA Annual Meeting Post-Conference Workshop, “The FDA’s Process Validation Guidance: Meeting Compliance Expectations and Practical Implementation Strategies” (San Antonio, TX, April 13–14, 2011).
  11. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2008).
  12. FDA, Guidance for Industry: Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations (Rockville, MD, September 2006).
  13. M. Long and H. Baseman, presentation at the Elsevier Business Intelligence Webinar, May 18, 2011.
  14. G. McNally, presentation at the PDA Annual Meeting Post-Conference Workshop (San Antonio, TX, April 13–14, 2011).
  15. EU, Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 15: Qualification and Validation (Brussels, July 2001).
  16. ICH, Q7 Good Manufacturing Practice Guide For Active Pharmaceutical Ingredients (November 2000).

Vaga de Analista da Garantia da Qualidade – Validação de Sistemas

Logo Horizontal

Missão do Cargo

  • Validar os sistemas da nova unidade fabril de sólidos orais nas bases requeridas pela ANVISA e FDA.

Desafios

  • Cumprir cronogramas estabelecidos e manter todos os sistemas da empresa validados.

Responsabilidades 

  • Elaborar documentos e executar testes necessários na Validação dos Sistemas

Formação

  • Formação completa em Farmácia/Engenharia.

Requisitos técnicos

  • Experiência em Validação de Sistemas Automatizados e Computadorizados, elaboração de documentação de qualificação de sistema
  • Experiência em inspeções de Órgãos Reguladores.
  • Inglês para conversação.

Habilidades desejadas

  • Capacidade de trabalhar em equipe.

Benefícios

  • Plano de saúde Unimed;
  • Restaurante na empresa;
  • Associação de funcionários;
  • Biblioteca;
  • Cantina Serprati;
  • Auxílio medicamento;
  • Vale transporte ou estacionamento privado;
  • Universidade Corporativa;
  • Bônus por metas semestrais;
  • Vale alimentação ou cesta básica;
  • Auxílio educação
  • Bonificações e incentivos

Local

Prati Donaduzzi unidade fabril de Toledo-PR

 

Jornada de Trabalho

  • De segunda a sábado
  • Vagas disponíveis para o  1º e 2º turnos.

 

Envio do Curriculum vitae

Agradecemos a todos os candidatos interessados na vaga Analista da Garantia da Qualidade – Validação de Sistemas, mas o processo seletivo em questão já foi encerrado.

 

Seja o primeiro a receber as vagas no disponíveis no site. Cadastre  o seu e-mail para receber as nossas newsletter no campo disponível  logo abaixo:

Vaga de Analista da Garantia da Qualidade – Validação de Processo

Logo Horizontal

Missão do Cargo

  • Validar os Processos Produtivos de todos os produtos da nova unidade fabril de sólidos orais nas bases requeridas pela ANVISA e FDA.

Desafios

  • Cumprir cronograma estabelecido, mantendo todos os sistemas da empresa validados.

Responsabilidades 

  • Elaborar documentos de Validação de Processos e realizar o acompanhamento da produção dos lotes de validação.

Formação

  • Formação completa em Farmácia/Engenharia.

Requisitos técnicos

  • Experiência em Validação de Processos Produtivos na forma farmacêutica de sólidos e elaboração de documentação.
  • Experiência em inspeções de Órgãos Reguladores.
  • Inglês para conversação.

Habilidades desejadas

  • Capacidade de trabalhar em equipe.

Benefícios

  • Plano de saúde Unimed;
  • Restaurante na empresa;
  • Associação de funcionários;
  • Biblioteca;
  • Cantina Serprati;
  • Auxílio medicamento;
  • Vale transporte ou estacionamento privado;
  • Universidade Corporativa;
  • Bônus por metas semestrais;
  • Vale alimentação ou cesta básica;
  • Auxílio educação
  • Bonificações e incentivos

 

Local

Prati Donaduzzi unidade fabril de Toledo-PR

Jornada de Trabalho

  • De segunda a sábado
  • Vagas disponíveis para o  1º e 2º turnos.

Envio do Curriculum vitae

Agradecemos a todos os candidatos interessados na vaga Analista da Garantia da Qualidade – Validação de Processo, mas o processo seletivo em questão já foi encerrado.

 

Seja o primeiro a receber as vagas no disponíveis no site. Cadastre  o seu e-mail para receber as nossas newsletter no campo disponível  logo abaixo:

Vaga de Analista de Validação

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Pré-requisitos da Vaga

  • Formação superior completa em Farmácia
  • Vivência em atividades relacionadas aos setores de Validação e Garantia da Qualidade

 

Atividades relacionadas ao cargo

  • Qualificação de equipamentos
  • Validação de processos produtivos
  • Validação de limpeza de equipamentos
  • Validação de sistemas computadorizados
  • Acompanhamento de programas de calibração

 

 

Local

São José da Lapa – MG (região metropolitana de Belo Horizonte)

 

Informamos aos interessados na vaga de analista de Validação que esta já foi preenchida.

Agradeço a todos que enviaram o currículo.

Fique de olho nas vagas exclusivas anunciadas no site.

Desejo sucesso a todos!

Para receber as vagas anunciadas no site em primeira mão cadastre o seu e-mail na newsletter no campo disponível  logo abaixo:

Parece ser um item básico, simples de ser avaliado, mas a comprovação de que um equipamento está  visualmente limpo na validação de limpeza pode ser questionado com muita facilidade, principalmente por um fiscal da ANVISA.

Isso porque a subjetividade da avaliação é enorme, e não há, na grande maioria das vezes, qualquer comprovação documental para este item em específico, apenas um pequeno “X” no protocolo.

Facilmente questionável.

Mas como podemos afirmar que aparentemente um equipamento encontra-se realmente limpo?

É algo muito subjetivo, a princípio.

O que pode parecer limpo para uma pessoa, não será necessariamente para outra, uma vez que o ângulo de observação, distância, intensidade da luz ambiente,  e até mesmo o grau de visão/acuridade visual do indivíduo que fará a avaliação, variam.

Para eliminar qualquer possível questionamento, o ideal é determinar métodos e critérios específicos para avaliação do que de fato é considerado visualmente limpo.

Mas e a avaliação das amostras retiradas durante a execução da validação de limpeza?

Hoje é o que garante a validação. Comprovando por meio de análises físico-químicas e microbiológicas que o residual encontrado está dentro do limite de aceitação estabelecido, até hoje foi o suficiente para suportar o estudo.

Mas a criticidade da avaliação sobre este item está crescendo, e é aí que o pessoal da validação tem que estar preparado.

O FDA já cobra este item com mais rigor, e não demorará muito para que a ANVISA também passe a questionar o método de avaliação.

Então, não custa prepar-se para tal evento, ou você prefere esperar o questionamento da ANVISA durante uma inspeção?!?

Acho que a primeira opção é sempre melhor. Sendo assim, vou lhe ajudar com algumas dicas do que está acontecendo, e sendo utilizado, por algumas indústrias farmacêuticas americanas:

Métodos para a detecção e comparação do visualmente limpo na validação de limpeza

Existem alguns métodos para detectar o visualmente limpo na validação de limpeza, que variam desde procedimentos simples e baratos até o uso de equipamentos tecnológicos sofisticados.

Seguem alguns exemplos:

1. Lâmpada UV (luz negra)

lampada-uv-visualmente-limpo

 

Para a sua utilização é necessário utilizar uma substância fluorescente (fluoresceína) que deverá ser adicionada ao detergente, a fim de produzir maior efeito de brilho em possíveis resíduos em contato com a lâmpada de UV.

Esta técnica utiliza um abrilhantador óptico solúvel em água que fluoresce em um valor <1 ppm de solução.

Especificação da lâmpada: 254nm ondas curtas ou 366nm ondas longas.

2. Azul de metileno*

azul-de-metileno

Este método explora a formação de um complexo azul de metileno-sulfonato para rastrear e determinar quantidades de resíduo líquido da limpeza.

Porém, o método pode causar uma certa “bagunça” ao ser manipulado podendo colocar o estudo em risco se não conduzido de forma correta.

Um opção muito utiliza ao invés do azul de metileno é uma solução de riboflavina.

Estes teste são mais indicados para o desenvolvimento do procedimento de limpeza, no qual o fator visualmente limpo é determinante.

3. Teste de espuma (Foam test)*

foam-test

Esta técnica utiliza as propriedades de formação de espuma de tensoativos para determinar a presença do produto de limpeza residual.

4. Luvas ou panos

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Na minha opinião é um dos melhores métodos. Nada como utilizar um “paninho limpo” para avaliar se um equipamento ou área está realmente limpo. É o mais prático e o mais barato. A combinação dos dois métodos é a melhor opção.

4.1 Luva ou pano preto

       Utilizado para a detecção de resíduos brancos. Como a maioria nas misturas de sólidos são de cor clara, é um grande aliado para avaliar se um equipamento está realmente limpo, sem a utilização de análise.

4.2 Luva ou pano branco

       Utilizado para detectar partículas de poeira, fuligem e demais sujidades.

5. Câmeras de vídeo (Video Borescope Inspections)

camera-baroscopica-validacao-de-limpeza

Algumas empresas americanas utilizam câmeras para captar imagens internas do equipamento, possibilitando a visualização de lugares impossíveis de serem alcançados pela visão humana. Tal equipamento, além de filmar pode  tirar fotos, isso dependendo da marca e modelo,  podendo ser anexada à documentação de validação, comprovando a eficácia da inspeção visual.

Para tanto é necessário a aquisição de equipamento de inspeção visual remota ( RVI – Remote Visual Inspection) que utilizam câmeras de vídeo boroscópicas e  Pan-Tilt-Zoom (PTZ).

Apesar de ser útil, necessita de um alto investimento para aquisição, além da necessidade de treinamento epecializado para os operadores do equipamento.

 

6. Condutividade

conductivity

Este método determina as  concentrações do teor de sódio dos produtos detergentes utilizados na limpeza do equipamento através do teste de condutividade.

Para este teste deve ser utilizado a amostragem por rinsagem.

Apesar de não ser um método propriamente visual, é possível antecipar com ele uma possível reprovação na limpeza, sem a necessidade das amostras serem enviadas para o laboratório de Controle de Qualidade.

 

7. TOC (Total Organic Carbon)

TOC-portatil

Assim como a condutividade, não é um  método visual, mas é uma excelente ferramenta de comprovação da limpeza.

É uma auxiliar na validação, mas não pode ser o único método utilizado.

Após a validação ser aprovada, pode ser utilizado como controle e manutenção da validade do estudo (monitoramento), sendo utilizado em períodos de tempo pré-determinados em documentação específica.

8. Espelhos

espelho

O uso de espellhos com extensor (tipo os de dentista) tem sido muito utilizado para auxiliar na avaliação do visualmente limpo, principalmente quando existem áreas nom equipamentos de difícil alcance visual.

VRL – Visual Residual Limit

Alguns pesquisadores chegaram a estabelecer um limite quantificável aceitável para resíduos visualmente detectáveis. Fourman e Mullen determinaram um limite visível de 10μg por 5 cm2 de área de amostragem ou 4μg/cm2.

Jenkins e Vanderwielen observaram resíduos abaixo de  1μg/cm2 com o auxílio de uma fonte de luz apropriada. Já Forsyth et al. determinou <0,4 a 10μg/cm2 VRLs para ativos farmacêuticos (APIs) e excipientes.

Mas esta quantificação ainda não é cobrada pelo FDA e por enquanto imagino que não será questionada pela ANVISA.

Para garantir o valor exato de resíduos, é necessária uma amostragem, sendo esta  por swab (método direto) ou por rinsagem (método indireto), mediante cálculo de comparação do limite aceitável e resultados das análises das amostras do Controle de Qualidade.

 

Resumo

De forma geral, a vantagem de qualquer um dos métodos, é a redução de tempo e de custo em termos de validação. Pois, uma validação de limpeza pode ser aprovada na inspeção visual simples, mas ter suas amostras  reprovadas pelo Controle de Qualidade. Ao passo que uma análise mais crítica na inspeção visual pode impedir a condução do estudo ainda nesta etapa, evitando que as amostras sigam desnecessariamente para análise.

Além disso,  o trabalho de inspeção visual para a validação de limpeza merece um controle cuidadoso e evidência demonstrável de adequação.

Agora que já conhece as técnicas, que tal aprimorar o seu estudo e utilizar algumas delas? Aposto que elogios com relação ao seu trabalho não faltarão.

Fica a dica.

(*) Os procedimentos para o uso dos reagentes não serão abordados neste  artigo

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Referências

Pharmaceutical cGMPs for 21st Century – A Risk Based Approach.

FDA – Guide to Inspections Validation of Cleaning Processes

Fonte da Imagens: Google

O cálculo desenvolvido por Destin LeBlanc para determinar o limite de aceitação de resíduos para uma validação de limpeza ficou mundialmente conhecido e é amplamente utilizado pelas indústrias farmacêuticas.

Para quem nunca teve acesso ao cálculo na íntegra, aqui vai um resumo dos principais pontos deste estudo:    

 

  1. Determinando o limite no produto subsequente (LSP – Limit in subsequent product)

calculo-le-blanc-validacao-de-limpeza

 

O ponto inicial para determinação do limite de aceitação é o quanto de resíduo de um produto poderá passar para o lote subsequente, após a limpeza de um determinado equipamento, sem que haja risco de contaminação a nível prejudicial para a saúde de um paciente.

 

Para o cálculo:

  • Qualquer princípio ativo pode estar presente no produto subsequente num nível máximo de 10 ppm.

 

  •  Qualquer princípio ativo pode ter no máximo de 1/1000 ppm da dose mínima diária dentro da dose máxima diária do produto subsequente.

 

Complicado?

Vamos ao desenho:

Rota de produção do equipamento em estudo (Produtos) ROTA

Onde: Produto A (mais crítico) – ativo de escolha da validação (análise de risco – pior caso)

Produto B – produto subsequente

L1ou LSP = Limite no produto subsequente (mg/ml; mg/g)

Fórmula: calculo-dose-produto-subsequente

  (*) mg/dia =                      Concentração do ativo A por dose unitária (mg/g ou mg/mL) x Quantidade por dose (g/dose ou mL/dose) x número mínimo de doses ao dia (dose/dia).

 (**) g/dia; mL/dia =      Quantidade por dose (g/dose ou mL/dose) x número máximo de doses ao dia (dose/dia).

 (***)               =                    Fator de Segurança.

  1. Escolha do Limite Residual da Substância Ativa

 

Escolha entre o menor valor encontrado: LSP ou 10 ppm

 

 

 

  1. Limite por Área de Superfície (LAS ou L2)

 

Para o cálculo deve ser levado em consideração a área de superfície em cm2 que entra em contato direto com o produto. Porém, não apenas a área do equipamento em estudo, mas sim toda a área da rota de produção do ativo de maior criticidade.

Resumindo: some a superfície de todos os equipamentos que entram em contato com o produto e insira no cálculo.

O estudo, levando em consideração a área total de superfície (rota), é importante para determinação de um limite residual baixo. Desta forma, o critério de aceitação do resíduo torna-se muito mais rígido.

Para mais informações sobre o assunto leia o post 11 Passos para a execução da validação de limpeza.

 

Vamos ao segundo cálculo: calculo-limite-por-area-de-superficie

Onde 1000 é o fator de conversão (ppm)

LAS ou L2= Limite da área de superfície amostrada  

 

 

  1. Limite na Análise da Amostra (LAA ou L3)

 

Para o cálculo de LeBlanc na validação de limpeza será considerada a técnica direta de amostragem por swab. O limite será determinado através do cálculo abaixo que deverá ser aplicado para todos os possíveis produtos subsequentes:

 

calculo-limite-na-analise-da-amostra

O resultado teórico obtido no cálculo deve ser dividido pelo fator de recuperação do SWAB e expresso com a mesma unidade de medida utilizada no LAA.

Os resultados obtidos das amostras analisadas também devem ser divididos pelo fator de recuperação do swab, e devem ter valores menores que o resultado teórico para passarem no critério de aceitação.

Agora repita os 3 cálculos para todos os possíveis produtos subsequentes. O valor de escolha será aquele que tiver o MENOR resultado.

 

Achou complicado?

Precisa de ajuda?

Manda um e-mail para a gente contato@farmaceuticas.com.br

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Referência:

FDA, “Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes

PDA, Cleaning Validation

D.A. LeBlanc, “Rinse Sampling for Cleaning Validation Studies

O uso da rinsagem na validação de limpeza é algo muito questionado entre os profissionais da área.

Por ser um método indireto, ele  não é tão preciso como o método direto, que utiliza a amostragem por swab, em uma área determinada, nos pontos mais críticos do equipamento.

Como é feita a rinsagem?

A rinsagem ocorre após a limpeza do equipamento ter sido finalizada. É um método mais simples do que a amostragem direta.

Normalmente,  um equipamento de produção de IFA (Processo de Fabricação de um Insumo Farmacêutico Ativo) sofre vários ciclos de lavagem.

Utiliza-se a água/solvente do último ciclo de lavagem do equipamento em estudo para a amostragem. Esta amostra será utilizada para quantificar o resíduo que permaneceu após a limpeza.

A quantidade de resíduo final no equipamento pode ser interpretada como sendo a mesma quantidade de resíduo na última porção de solvente de lavagem/rinsagem. Esta suposição é baseada na consideração de pior caso, no qual que uma lavagem/rinsagem posterior a do estudo não seria mais eficiente do que a lavagem em questão.

Neste estudo, deve ser determinado o volume de amostragem e o tipo de solvente a ser utilizado (rinsagem).

É importante assegurar que o solvente escolhido permita a recuperação apropriada dos resíduos a serem quantificados.

 

Vantagem

Cobre toda a superfície do equipamento (incluindo partes de difícil acesso ou inacessíveis ao swab). Ideal para equipamentos com grande área de superfície.

A vantagem deste tipo de amostragem é que todo o equipamento será alcançado pelo solvente, mesmo as partes mais inacessíveis e que não podem ser desmontadas (ex.: vedações, frestas, tubulações etc.).

Desvantagem

  • A precisão é questionável.
  • Equipamentos com pontos de difícil limpeza podem ter um falso resultado.
  • Resíduos secos ou ressecados, e/ou insolúveis em água podem não sair facilmente apenas com o enxágues. Neste caso deve ser utilizado, obrigatoriamente, o swab para amostragem.
  • Diferente do swab, que pode amostrar diversos tipos de superfícies  em um mesmo equipamento, na rinsagem a amostragem é feita como um todo, desconsiderando as diferentes superfícies (MOC – Material Of Construction).

Uma saída para esta situação é realizar uma rinsagem para cada tipo de material/superfície. Mas para cada um deve haver um fator de recuperação específico.

Determinação do resíduo

O resíduo na amostra coletada do solvente deve ser determinado por métodos analíticos específico previamente  validados.

Este resíduo pode ser calculado de acordo com a seguinte equação:

Critérios de aceitação baseados em limites de rinsagem

A quantidade de resíduo no equipamento será igual à quantidade de resíduo da última lavagem.

O MACO  (Maximum  Allowable Carryover) é usualmente calculado para cada produto.

 

Cálculo

Estabelece-se a quantidade aceitável de contaminante a ser transferida para o próximo produto – MACO (Maximum Allowable Carryover), utilizando-se a Equação 1:

Equação 1- MACO baseado em dose diária terapêutica

MACO = DTDanterior x TML
FS x DTDseguinte

Onde:

MACO – Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitável do produto contaminante para o próximo produto.
DTDanterior – Dose terapêutica diária padrão do produto contaminante (anterior).
DTDseguinte – Dose terapêutica diária padrão do produto que sofre a contaminação (seguinte).
TML – Tamanho mínimo de lote do produto que sofre a contaminação (seguinte).
FS – Fator de segurança (normalmente utiliza-se o valor 1000).

Valor alvo para limites de enxágue

     calculo-rinsagem

Onde:

MACO – Maximum Allowable Carryover: Quantidade transferida aceitável do produto contaminante para o próximo produto.

V – Volume de enxágue (L)

 

 

Após a quantificação do resíduo na amostra, deve ser determinado, através de cálculo, o  resíduo no equipamento limpo.

 

Determinação da quantidade de resíduo no equipamento limpo por enxágue (rinsagem)

M = V*(C – CB)

 

Onde:

M – Quantidade de resíduo no equipamento limpo (mg)

V – Volume da última porção de solvente de lavagem

C – Concentração das impurezas na amostra (mg/L)

CB – Branco do solvente de lavagem.

 Note que M deve ser menor do que o valor alvo.

O melhor para a validação de limpeza é avaliar criteriosamente cada equipamento para definir o tipo mais adequado de amostragem. Mas sempre que possível a combinação dos dois métodos, direto e indireto é recomendável.

Agora que já conhece este outro método de amostragem, a rinsagem na validação de limpeza, escolha qual mais se adequa ao seu estudo/equipamento e inicie a elaboração do seu protocolo.

Mas se tiver alguma dúvida entre em contato através do e-mail contato@farmaceuticas.com.br ou adquira o curso completo de validação de limpeza:

 

Nota sobre o uso do TOC (ANVISA)

“O uso do equipamento de TOC para a determinação de resíduos em validação de limpeza tem crescido. Seuuso é possível, no entanto, a metodologia criada deve ser validada como qualquer outra, nos mesmos parâmetros, e o limite de aceitação estabelecido deve ser correlacionado a um valor determinado de TOC, não sendo aceitáveis, portanto, valores empíricos como 500 ppb, pois tais valores não podem por si só estabelecer uma correlação com a concentração do contaminante.

Além disso, para análises em equipamentos de TOC é necessário que os compostos sejam solúveis em água. Compostos solúveis em água são raros em validação de limpeza, pois o critério de escolha para o pior caso geralmente é a insolubilidade em água, portanto, esse equipamento geralmente é mais utilizado para resíduos de detergentes, que são plenamente solúveis em água.

Os resultados obtidos pelas leituras de TOC devem ser corrigidos por brancos analíticos, representados pela
água utilizada no processo de limpeza mais os instrumentos utilizados na amostragem.” Guias da Qualidade – ANVISA 2006

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Para saber mais sobre validação de limpeza, leia também:

11 Passos para a execução da validação de limpeza

 

Referências

FDA, “Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes

PDA, Cleaning Validation

ANVISA: Validação de Limpeza para Farmoquímicos

 

Questionamentos da Validação de Limpeza:

Quando um equipamento limpo está suficientemente limpo?

De que maneira científica pode ser comprovada uma limpeza?

Qual o limite de aceitação de resíduos?

Como este limite é determinado?

Estas são as principais questões a serem definidas e comprovadas em uma validação de limpeza.

Neste post, os assuntos relacionados à documentação não serão o foco, pois é fundamental que se tenha os 6 principais documentos:

  1. Análise de risco ou Grid System do ativo de escolha (mais crítico).
  2. Validação dos métodos analíticos do ativo, detergente, produtos de degradação (quando descrito em farmacopeia) e microbiológico.
  3. Procedimento de limpeza do equipamento aprovado e implementado.
  4. Protocolo de validação de limpeza aprovado do equipamento no qual será submetido a validação limpeza.
  5. Cálculos para determinação dos limites físico-químicos dos ativos, detergentes e limites microbiológicos.
  6. Relatório.

Em outro post serão discutidos assuntos relacionados aos itens necessários na documentação de validação de limpeza.

Então, vamos ao passo-a-passo da execução da validação de limpeza:

  1. Escolha do ativo mais crítico na validação de limpeza

Faça a análise de risco ou um Grid System e escolha o ativo/produto mais crítico de acordo com o seguintes critérios:

  • Classe terapêutica
  •  Toxicidade
  • Atividade farmacológica do produto anterior,
  • Produtos secundários ou produtos de degradação;
  • Solubilidade em água
  • Dificuldade de limpeza
  • Produto Controlado (Portaria nº 344) – apenas para indústria farmacêutica
  • Dose terapêutica máxima diária do próximo produto – apenas para indústria farmacêutica
  • Possibilidade de crescimento microbiológico;

Faça uma análise com todos os dados de ativos que passam pelo equipamento e anexe à documentação de validação.

Para cosméticos e saneantes, outros critérios devem ser avaliados, tais como: classificação do produto (cosmético em grau 1 e 2; saneantes segundo classificação da ANVISA), presença de pigmentos de difícil remoção, alergenicidade,  e veículo utilizado, por exemplo.

 

  1. Validação da metodologia analítica

Obrigatoriamente os métodos analíticos devem estar validados antes da validação de limpeza do equipamento ser iniciada.

A numeração/códigos dos relatórios de validação analítica devem ser mencionados no protocolo de validação de limpeza, incluindo a versão e  data de aprovação.

A validação do método analítico deve ser realizada juntamente com os testes de recuperação.

O método analítico deve ser desafiado em combinação com o método de amostragem selecionado, comprovando que o contaminante pode ser recuperado da superfície do equipamento e qual o seu nível  de recuperação.

Deve-se determinar a porcentagem de recuperação, bem como os parâmetros de metodologia analítica (especificidade, linearidade, intervalo, precisão, limite de detecção, limite de quantificação e exatidão do método).

Métodos que devem estar obrigatoriamente validados:

  • Ativo/produto
  • Produto de degradação (RDC 58/2013)
  • Microbiológico
  • Análise da água potável
  • Análise da água PW
  • Detergentes
  • Agentes saneantes

 

 

  1. Limpeza visual

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Durante a execução de uma validação de limpeza este é o primeiro item a ser verificado. Caso seja detectado que o equipamento está sujo este é imediatamente reprovado, sem discussão.

Mas se este é considerado limpo, qual o limite de resíduo não detectado visualmente?

Para mais informações sobre este item, leia o artigo “Como determinar o visualmente limpo na validação de limpeza?”

 

 

  1. Determinando o limite no produto subsequente (LSP – Limit in Subsequent Product)

O ponto inicial para determinação do limite de aceitação é o quanto de resíduo de um produto poderá passar para o lote subsequente, após a limpeza de um determinado equipamento, sem que haja risco de contaminação a nível prejudicial para a saúde de um paciente.

Para tanto, o FDA e a Anvisa determinam:

  • O equipamento deve estar visualmente limpo

 

  • Qualquer princípio ativo pode estar presente no produto subsequente num nível máximo de 10 ppm

 

  • Qualquer princípio ativo pode ter no máximo de 1/1000 ppm da dose mínima diária (resíduo) dentro da dose maxima diária do produto subquente.

 

Complicado? Vamos ao desenho:

Produto A (mais crítico) – ativo de escolha da validação

Produto B – produto subsequente

 

ROTA

 

Agora ficou mais fácil compreender. Certo?

Então vamos ao próximo item a ser avaliado:

 

  1. Limite por área de superfície

Isso realmente pode gerar dúvidas…

Mas aqui estão dois itens de extrema importância:

 

1º – Qual limite deve ser usado?

O limite depende do LSP (Limit in subsequent product), ou seja, deve ser levado em consideração o menor valor: 10 ppm ou o valor encontrado atraves do cálculo de LSP.

 

2º – Qual a área a ser considerada no estudo?

Para este estudo, deve ser levado em consideração a área de superfície do equipamento em cm2 que entra em contato diretamente com o produto.

Para o cálculo detalhado veja o post: Desvendando o cálculo de LeBlanc na validação de limpeza

Mas há um detalhe muito importante: para o cálculo deve ser utilizado não somente a área do equipamento em cm2, e sim toda a área da rota de produção.

Resumindo: use o valor obtido (cm2) na soma de todas as áreas de todos os equipamentos que entram em contato com o ativo de maior criticidade durante a etapa do processo de fabricação.

O estudo, levando em consideração a área total de superfície (rota), é importante para determinação de um limite residual baixo. Desta forma, o critério de aceitação do resíduo torna-se muito mais rígido.

Nota: Esse item é amplamente avaliado pela ANVISA.

Fica a dica.

 

  1. Limite na análise da amostra

Agora que ficou claro a questão da rota de produção, de que maneira será determinado qual é o produto subsequente mais crítico  para ser usado no estudo?

Para tanto deve ser feita uma análise combinatória dos critérios descritos abaixo para avaliar qual o menor resultado. O menor resultado, ou  mais crítico, é o produto subsequente de escolha a ser considerado no  cálculo:

  1. Relacione todos os produtos que passam no equipamento a ser validado
  2. Descreva a dose máxima e mínima (em mg) de cada substância ativa
  3. Coloque o tamanho do lote de cada produto (em Kg)
  4. Coloque a rota de produção de cada produto em cm2
  5. Faça o cálculo do limite para cada um dos produtos subsequentes
  6. Selecione o mais crítico, ou seja, o de menor valor.

 

 

  1. Área de amostragem

Para realizar o cálculo do limite, e também para a amostragem durante a execução da validação de limpeza, é necessária a determinação da área de amostragem.

LeBlanc utiliza em seu cálculo uma área de 25 cm2.

Para tanto, é necessário usar um gabarito de plástico descartável com 5 cm de cada lado interno (5 x 5 cm) para totalizar a área de 25 cm2. Éssa medida é perfeita para amostrar nos pontos considerados mais críticos, em termos de acúmulo de resíduos, no equipamento (definidos em protocolo).

Há laboratórios que utilizam uma área maior, de 100 cm2 (10 x10 cm de gabarito). Sinceramente, acho uma área muito grande.

Levando em consideração que todo estudo é baseado em seguir o menor limite, porque ampliar toda área? Acho que tal aumento deve ser muito bem justificado, principalmente diante de uma inspeção da ANVISA.

É logico que existem exceções,  como é o caso de produtos hormonais que as dosagens são muito baixas e, consequentemente, os limites encontrados dificilmente serão detectados através dos equipamentos de análise disponíveis no laboratório de Controle de Qualidade. Mesmo neste caso, o aumento da área deve ser muito bem justificado em protocolo e relatório de validação.

 

 

  1. Amostragem

Escolha os pontos mais críticos do equipamentos, ou seja, de maior dificuldade de limpeza.

Defina com critério qual o melhor método de amostragem a ser usado para cada tipo de limpeza:

  • Amostragem direta
  • Amostragem indireta

 

A combinação dos dois métodos, em muitos casos, é recomendado.

 

swab

Método direto (Swab ou esfregaço)

Deve ser feita com gabarito de 5 x 5 cm nos pontos de maior dificuldade de limpeza do equipamento. Todos os pontos definidos em protocolo.

Devem ser amostrados e analisados:

  • Resíduos de ativo
  • Resíduos dos agentes de limpeza (detergente)
  • Possível contaminação microbiana (contagem total de bactérias e pesquisa de agentes patógenos)

O plano de amostragem deve ser elaborado em conjunto com o Controle de Qualidade e deve constar no protocolo de validação.

 

Para a amostragem:

  • Utilize swab

 

  • Solventes utilizados na amostragem devem ser definidos pelo Controle de Qualidade, de acordo com o ativo e os detergentes em estudo.

 

 

  • Gabarito

gabarito

 

  •  Sentido da amostragem microsentido-swab-1

 

  • Sentido da amostragem do ativo e detergente

sentido-swab-2

  • Quantidade de amostras definida pelo CQ

 

  • Número de limpezas: no mínimo 3 limpezas completas de 3 lotes consecutivos

 

 

Método indireto (rinsagem)

Há outras técnicas de amostragem, como a rinsagem, por exemplo. Neste caso, determine o volume e tipo de solvente a ser empregado (rinsagem).

Para saber mais sobre o método leia o post Uso de amostragem por rinsagem na validação de limpeza

 

  1. Fator de correção

Insira um fator de correção no cálculo de acordo com o produto em questão e a também de acordo com a fator de recuperação do swab.

O fator de recuperação deve ser determinado pela equipe de validação analítica.

 

 

       10. Análise de resíduo de detergente

O limite para o cálculo de resíduo de detergente pode ser feito através do cálculo de NOEL.

Cálculo do NOEL (Nível de Efeito Não Observado): determina a concentração segura do total de resíduos, no caso, do agente de limpeza.

Os resultados obtidos das amostras analisadas devem ser divididos pelo fator de recuperação do swab, e devem ter valores menores que o resultado teórico para passarem no critério de aceitação.

   

      11. Contaminação microbiológica

Determine um critério de aceitação para o limite microbiano.

Faça testes para contaminação microbiana (contagem total de bactérias) e pesquisa de agentes patógenos.

O plano de amostragem deve ser elaborado pelo laboratório de Microbiologia. Este, assim como o solvente (soro fisiologico), e o critério de aceitação, devem estar relacionados em protocolo.

 

check-list-5

 

Dica: 

Testes indiretos, tais como condutividade e TOC,  são importantes  para o monitoramento da rotina de limpeza dos equipamentos , mesmo que este tenho sido validado. 

Esses são os principais passos para executar uma validação de limpeza perfeita e ainda arrasar na inspeção da ANVISA.

Mas se ainda tiver dúvida mande um e-mail para contato@farmaceuticas.com.br ou adquira o curso completo de validação de limpeza:

 

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Referência

FDA, “Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes

PDA, Cleaning Validation

D.A. LeBlanc, “Rinse Sampling for Cleaning Validation Studies

PIC: Principles of Qualification and Validation in Pharmaceutical Manufacture – Recommendations on Cleaning
Validation. (ref. Document PR 1/ 99 March 1999)

ANVISA: Validação de Limpeza para Farmoquímicos